鄧雯懿，徐國玉，劉國輝

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 東莞 523808）

隨著慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者腎功能的衰退，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的清除能力降低，PTH 過量蓄積于人體內(nèi)則具有毒性作用，其發(fā)生機(jī)制與低鈣高磷的代謝失調(diào)、甲狀旁腺細(xì)胞異常增生、活性維生素D 及其受體水平減少、鈣敏感受體表達(dá)下調(diào)、血清骨硬化蛋白、Klotho 蛋白減少等引起PTH 調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)[1]。礦物質(zhì)與骨異常（chronic kidney disease-minerals and bone disorder，CKD-MBD）是終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者的重要并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加。目前國內(nèi)以CKD-MBD 非疾病性相關(guān)因素為研究靶點(diǎn)的以血液透析（hemodialysis，HD）患者為主，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者高PTH 的影響因素及其對骨代謝的研究較少?，F(xiàn)針對PD 患者，分析導(dǎo)致PTH 水平異常的危險(xiǎn)因素，觀察其對骨代謝的影響，為臨床治療提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月1 日～5 月31 日東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科腹膜透析中心進(jìn)行規(guī)律透析治療及隨診的PD 患者167 例作為研究對象。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CKD 尿毒癥期的診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診為CKD 尿毒癥期，行腹膜透析治療且透析治療時(shí)間≥3 個(gè)月；②年齡≥18 周歲；③精神無異常，能配合完成各項(xiàng)臨床指標(biāo)檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或功能減退者；②接受過甲狀旁腺全切或次全切除術(shù)者；③既往有惡性腫瘤史或目前正在接受化療、放療者；④全身多器官功能衰竭者；⑤近期發(fā)生過重大感染、創(chuàng)傷、出血者。

1.3 方法 收集患者一般資料，包括患者性別、透析齡、原發(fā)病、PTH、轉(zhuǎn)氨酶、電解質(zhì)[鉀離子（K+）、鈉離子（Na+）]、血紅蛋白（HGB）、血脂系列[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白α、同型半胱氨酸（Hcy）]、二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）、骨代謝指標(biāo)檢測[堿性磷酸酶（ALP）、血鈣（Ca）、血磷（P）]、腎功能檢測[血清尿素（UREA）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（CysC）]及甲狀旁腺激素（PTH）。KDOQI 指南建議CKD5 期接受維持性血液透析患者PTH 水平維持在150～300 pg/ml，據(jù)此將患者分為PTH 正常組（≤300 pg/ml）及PTH升高組（＞300 pg/ml）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman 分析法，多因素分析采用Logistisc 回歸分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及腎功能比較 167 例PD 患者中PTH 正常67 例，PTH 升高100 例。兩組性別、年齡、原發(fā)疾病、HGB、Alb、血脂系列（TC、TG、HDL、LDL、脂蛋白α、Hcy）、電解質(zhì)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組透析齡、淋巴細(xì)胞百分率、CO2CP、轉(zhuǎn)氨酶、ALP、PTH、SCr、UREA、CysC 水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料及腎功能比較[，M（Q25，Q75）]

表1 兩組一般資料及腎功能比較[，M（Q25，Q75）]

表1（續(xù)）

2.2 影響PTH 水平升高的相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)性分析顯示，PTH 水平與透析齡、UREA、SCr、CO2CP、CysC、淋巴細(xì)胞百分率、ALT、尿酸均有相關(guān)性（P＜0.05），見表2。

表2 影響PTH 水平升高的相關(guān)性分析

2.3 影響PTH 水平升高的多因素分析 Logistic 回歸分析顯示，透析齡、CO2CP、ALT、尿酸是PTH 水平升高的影響因素，見表3。

表3 影響PTH 水平升高的多因素分析

2.4 兩組骨代謝指標(biāo)比較 PTH 升高組磷和堿性磷酸酶高于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組鈣水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組骨代謝指標(biāo)比較（）

表4 兩組骨代謝指標(biāo)比較（）

3 討論

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是CKD 患者最常見及最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其主要生理變化是甲狀旁腺增生、PTH 過度合成，主要臨床表現(xiàn)為鈣磷代謝失調(diào)、骨代謝紊亂及血管異位鈣化，可導(dǎo)致骨痛、纖維性骨病等骨損害，病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)也會隨之升高，同時(shí)可引起血管及其他軟組織異位鈣化，如心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)方面疾病[2]。有研究表明[3]，HD 患者存在不同程度的PTH 水平升高,其與患者心功能、生活品質(zhì)、遠(yuǎn)期預(yù)后存在明顯相關(guān)，早期檢測有助于評估患者病情,從而指導(dǎo)臨床采用更具目的性的舉措，改善預(yù)后同時(shí)使患者生存質(zhì)量得到有效提高。

本研究結(jié)果顯示，PTH 正常組與PTH 升高組性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與Castellano E 等[4]研究報(bào)道相似，該研究表明在女性絕經(jīng)期前，男女性別與PTH 水平無明顯相關(guān)，但在絕經(jīng)后，女性PTH 水平較絕經(jīng)前及男性明顯升高，且更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，男性及絕經(jīng)前女性骨質(zhì)疏松患病率分別為35.5%及18.5%，而絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患病率驟升為58.9%。但也有與之相反的研究結(jié)果，Vanderschueren D 等[5]研究表明，絕經(jīng)后女性患者SHPT 的發(fā)病率高于男性，考慮為絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，PTH 不能被有效抑制。關(guān)于性別與PTH 水平是否相關(guān)尚無統(tǒng)一定論，這些差異仍需更多前瞻性、多中心、多族群的研究。此外，本研究中PTH升高組UREA、SCr、CysC 水 平 高 于PTH 正常組（P＜0.05）。腎功能的下降程度與UREA、SCr 等水平有直接關(guān)系[6]，而腎臟作為清除CysC的唯一臟器，腎小球?yàn)V過率決定了CysC 的濃度，且多項(xiàng)研究表明[7，8]，相較于UREA、SCr，CysC 水平高低更接近腎小球?yàn)V過率水平。UREA、SCr、CysC 水平越高，體現(xiàn)患者腎臟毒素清除能力下降程度越嚴(yán)重，對PTH 和血磷的清除能力越差，從而進(jìn)一步加劇SHPT。

本研究中以慢性腎小球腎炎為原發(fā)病的患者比例最高，提示慢性腎小球腎炎為ESRD 患者最常見的原發(fā)病，PTH 正常組與PTH 升高組原發(fā)病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這與邵旭霞等[9]研究結(jié)果相符。而原發(fā)病對ESRD 患者PTH 水平是否有影響，目前有關(guān)此方面的研究并不詳盡。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，代謝性酸中毒（metabolic acidosis，MA）也是引起ESRD 患者預(yù)后不良和死亡的重要原因。本研究結(jié)果顯示，PTH 升高組CO2CP 水平低于PTH正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ESRD 患者H+分泌及腎小管對HCO3-的重吸收的能力受損、酸性代謝產(chǎn)物滯留在體內(nèi)及胃腸功能障礙而流失堿性腸液，均可引致代謝性酸中毒；此外，H＋與HCO3-在機(jī)體處于代謝性酸中毒時(shí)更易結(jié)合成H2CO3，且H2CO3極不穩(wěn)定，分解成CO2和H2O 后，CO2通過呼吸排出體外，而HCO3-和二氧化碳分壓均有一定程度的降低，體現(xiàn)在CO2CP 的下降，這與本研究結(jié)果相一致。Kraut JA 等[11]研究報(bào)道，MA 可進(jìn)一步減少1,25-二羥維生素D3合成，通過抑制1α 羥化酶破壞細(xì)胞對PTH 的反應(yīng)，導(dǎo)致維生素D 轉(zhuǎn)化失衡，還可以通過促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收、抑制鈣磷腸道吸收等途徑來加重患者的骨病和礦物質(zhì)代謝失調(diào)。

本研究結(jié)果顯示，PTH 升高組磷和堿性磷酸酶高于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有研究認(rèn)為[12，13]，在CKD-MBD 中堿性磷酸酶與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腎性骨病的患者普遍存在高磷血癥、低鈣血癥，血清中高磷可促進(jìn)PTH 過度分泌，而骨祖細(xì)胞或未成熟骨細(xì)胞會隨著PTH 分泌增加而增生分化為成熟骨細(xì)胞，PTH 的增加可促進(jìn)骨中鈣離子進(jìn)入血液，使骨組織在鈣缺乏時(shí)不能得到有效鈣化，即所謂的“破骨”作用，這一過程體內(nèi)降鈣素反饋性升高，促進(jìn)“骨形成”，機(jī)體通過上述機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體維持骨鈣含量，但降鈣素的升高促進(jìn)血鈣濃度降低，加重患者的低鈣血癥[14]。本研究中PTH升高組血鈣水平低于PTH 正常組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究樣本量較小或未完全排除藥物作用相關(guān)，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及完善試驗(yàn)。而血清中血磷升高、PTH 的蓄積以及鈣磷乘積的升高，均可進(jìn)一步加重機(jī)體軟組織及血管鈣化，增加不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]，對ESRD患者的預(yù)后及生存質(zhì)量具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)[16]，血清尿酸可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖。另有研究證實(shí)[17]，可溶性尿酸通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。本研究中PTH 升高組血尿酸高于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Spearman 相關(guān)性分析顯示，PTH 水平與尿酸呈正相關(guān)（P＜0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示尿酸是PTH 水平升高的影響因素，考慮原因?yàn)槟蛩嵩谘芷交〖?xì)胞中通過激活轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶MAPKs 和環(huán)氧合酶-2（COX-2）誘導(dǎo)趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產(chǎn)生，加劇尿酸對血管平滑肌細(xì)胞的促炎作用，表現(xiàn)為C 反應(yīng)蛋白在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)增加，進(jìn)一步增加可溶性尿酸的動脈粥樣硬化特性。由此可見，血清尿酸、PTH 在血管鈣化的發(fā)生中同樣扮演著重要的角色。

此外，本研究中PTH 升高組淋巴細(xì)胞百分率低于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且淋巴細(xì)胞百分率是PTH 水平的獨(dú)立影響因素。研究表明[18,19]，亞群淋巴計(jì)數(shù)（尤其是CD19 細(xì)胞計(jì)數(shù)）可能是PD 患者有效的營養(yǎng)標(biāo)志物，考慮是因?yàn)闋I養(yǎng)不良會影響免疫系統(tǒng)，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少。吳國良[20]研究也發(fā)現(xiàn)，通過藥物及飲食干預(yù)可以有效糾正ESRD 患者SHPT 及改善營養(yǎng)狀況。結(jié)合本研究及既往研究結(jié)果，ESRD 患者淋巴細(xì)胞百分率與PTH 水平可能存在一定相關(guān)性，臨床工作中或可通過適當(dāng)加用免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)而改善患者營養(yǎng)狀況及緩解SHPT，但這仍需進(jìn)一步研究探索。本研究也存在局限性，首先，本研究為單中心小樣本研究，并未完全排除藥物影響；其次，本研究為橫斷面研究，探討PD 患者血清甲狀旁腺激素的相關(guān)影響因素，但并未進(jìn)行前瞻性隨訪研究。

綜上所述，維持性腹膜透析患者PTH 過高與透析齡、CO2CP、ALT、尿酸因素有關(guān)，對其進(jìn)行分析研究并進(jìn)行針對性治療對改善患者預(yù)后及延長存活期具有重要意義。