＊朱 俊

（江蘇普信制藥有限公司 江蘇 224555）

1.前言

拉替拉韋（Raltegravir）是默克公司研發(fā)的HIV整合酶抑制劑，于2007年10月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市[1]。該藥近年來(lái)成為艾滋病患者治療的一個(gè)強(qiáng)有力的組成部分，且不良反應(yīng)和藥物相互作用較少，臨床應(yīng)用價(jià)值高[2-3]。

拉替拉韋的合成路線國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多，本文對(duì)近5年來(lái)的主要合成方法進(jìn)行介紹和對(duì)比分析，以便找到一條更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。

2.合成方法

(1)合成方法一

圖1

文獻(xiàn)[4]以2-氨基-2-甲基丙腈鹽酸鹽（2）為起始原料，在溶劑四氫呋喃中，加入碳酸鈉水溶液，使用氯甲酸芐酯對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，得到N-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酸芐酯（3），3在氫氧化鉀溶液中與鹽酸羥胺反應(yīng)制得N-（2-氨基-2肟基-1,1-二甲基乙基）氨基甲酸芐酯（4）。4與丁炔二酸二甲酯（DMAD）在甲醇中反應(yīng)生產(chǎn)過(guò)渡態(tài)5，然后在二甲苯中回流得到2-（1-甲基-1-（芐氧基羰基氨基）乙基）-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫-4-嘧啶羧酸甲酯（6）；用碘甲烷在甲醇鎂的甲醇溶液中將6進(jìn)行甲基化得到2-[1-甲基-1-（芐氧基羰基氨基）乙基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-4-嘧啶羧酸甲酯（7）；7與對(duì)氟芐胺在乙醇中反應(yīng)得到{1-[4-（4-氟芐基氨基甲?；?5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸芐酯（8）；用特戊酰氯對(duì)8的5-OH進(jìn)行保護(hù)得到9，不經(jīng)后處理直接用鈀炭/甲酸體系脫掉苯甲氧?；玫?-（4-氟芐基氨基甲酰基）-5-叔丁基羰基氧基-1-甲基-2-（1,1-二甲基）-氨甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶（10）；10與5-甲基-1,3,4-噁二唑甲酰氯反應(yīng)得到11，不經(jīng)后處理，加氫氧化鈉水溶液水解脫去叔丁基，再用醋酸中和得到拉替拉韋（1），總收率19.45%。

(2)合成方法二

文獻(xiàn)[5]報(bào)道了以2為起始原料，用與方法一相同的方法合成8后，用鈀炭催化氫化脫去保護(hù)基得到N-（4-氟芐基）-2-（1-氨基-1-甲基乙基）-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-4-嘧啶甲酰胺（12）；12與5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯反應(yīng)制得拉替拉韋（1），總收率25.29%。

圖2

(3)合成方法三

文獻(xiàn)[6-8]以2為起始原料，在二氯甲烷中，以二異丙基乙基胺為縛酸劑，與氯甲酸甲酯反應(yīng)生成化合物14，然后在甲醇溶液中用鹽酸羥胺肟化得到N-（2-氨基-2-肟基-1,1-二甲基乙基）氨基甲酸甲酯（15）。15與DMAD在甲醇中反應(yīng)生成過(guò)渡態(tài)16（Z/E的混合物），然后在二甲苯中回流得到2-（1-甲基-1-（甲氧基羰基氨基）乙基）-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫-4-嘧啶羧酸甲酯（17）；17與對(duì)氟芐胺在甲醇中反應(yīng)得到{1-[4-（4-氟芐基氨基甲?；?5-羥基-6-氧代-1,6-二氫-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸甲酯（18），18溶在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，在氫氧化鎂存在下與三甲基碘化亞砜發(fā)生甲基化制得{1-[4-（4-氟芐基氨基甲?；?5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸甲酯（19）；19用氫氧化鈉在正丁醇中脫去保護(hù)基得到N-（4-氟芐基）-2-（1-氨基-1-甲基乙基）-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫-4-嘧啶甲酰胺（9）；9與5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯反應(yīng)制得拉替拉韋（1），總收率34.06%。

圖3

(4)合成方法四

文獻(xiàn)[9-11]以2-氨基-2甲基丙腈（20）為起始物料，在二氯甲烷和N-甲基吡咯烷酮中與5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯在低溫下反應(yīng)制得N-（2-腈基丙基-2-基）-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-酰胺（21）；21在異丙醇中與鹽酸羥胺反應(yīng)得到N-[1-氨基-1-肟基-2-甲基丙基-2-基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-酰胺（22）；22在甲醇中與DMAD反應(yīng)后，在二甲苯中回流得到2-（2-（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺）丙基-2-基）-1,6-二氫-5-羥基-6-氧代-4-嘧啶甲酸甲酯（23）；23在異丙醇中與4-氟芐胺反應(yīng)得到N-（4-氟芐基）-2-（2-（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺）丙基-2-基）-1,6-二氫-5-羥基-6-氧代-4-嘧啶甲酸甲酯（24）；24與氫氧化鎂、三甲基碘化亞砜反應(yīng)生成拉替拉韋（1），收率36.74%。

圖4

3.幾種合成方法的優(yōu)缺點(diǎn)分析

方法一中先用苯甲氧?；鶎?duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，又對(duì)嘧啶環(huán)上的5-OH用特戊?；M(jìn)行保護(hù)，合成過(guò)程中有兩次基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，收率較低，“三廢”較多；方法二中未對(duì)嘧啶環(huán)上5-OH進(jìn)行配位，較方法一減少了一次基團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)，但反應(yīng)步驟依然較長(zhǎng)，收率偏低，“三廢”較多；方法三與方法二相比，使用甲氧?；娲郊籽貂；M(jìn)行氨基保護(hù)，從而避免了在脫苯甲氧?；Ｗo(hù)時(shí)使用鈀炭，收率也大幅提高；方法四第一步就要5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯與2-氨基-2甲基丙腈進(jìn)行反應(yīng)，完全避免了氨基的保護(hù)和脫保護(hù)，使得工藝路線更短，收率更高。幾種方法中使用的物料都有商業(yè)化生產(chǎn)，從收率和反應(yīng)步驟上看，方法三和方法四可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)；考慮到方法三較方法四多使用了高毒的氯甲酸甲酯，綜合考慮，方法四比較適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。建議加強(qiáng)對(duì)方法四進(jìn)行研究和優(yōu)化，作為工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)方案。