宋 慶，尹 華

(重慶市涪陵中心醫(yī)院藥學(xué)部 408000)

癲癇為臨床常見的慢性反復(fù)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中腦卒中后癲癇在大于60歲癲癇患者中約占40%[1]。目前尚不十分明確腦卒中后癲癇的發(fā)病機(jī)制，可能是因腦卒中損傷神經(jīng)元，引起免疫系統(tǒng)活化，打破炎癥因子分泌平衡狀態(tài)，局部神經(jīng)組織異常放電所致[2]。腦卒中后癲癇患者的臨床癥狀與炎癥因子水平呈正相關(guān)。腦卒中后癲癇會(huì)致使患者腦組織損傷程度和神經(jīng)功能癥狀加重，對(duì)患者的預(yù)后造成嚴(yán)重影響[3]。同時(shí)不少學(xué)者認(rèn)為，癲癇持續(xù)狀態(tài)可損害心血管系統(tǒng)，嚴(yán)重者能引起循環(huán)衰竭[4-5]。張丹紅等[6]也研究證實(shí)，全身性強(qiáng)直陣孿性癲癇持續(xù)狀態(tài)存在心肌損害。丙戊酸鈉為臨床常見的抗癲癇藥物，與苯二氮類抗癲癇藥相比，其安全性、療效更好，對(duì)呼吸系統(tǒng)影響較小。但是，此藥易引起造血功能損傷等不良反應(yīng),因而單一用藥受到一定限制[7]。左乙拉西坦具有安全性高、耐受性好、療效好等優(yōu)勢(shì)，輔助或單獨(dú)治療多種類型的癲癇療效均較為顯著，逐漸廣泛應(yīng)用于臨床[8]。本研究選擇在本院接受治療的88例腦卒中后癲癇患者作為觀察對(duì)象，分析左乙拉西坦對(duì)腦卒中后癲癇患者心肌酶譜及血清炎癥因子水平的影響，旨在為臨床治療腦卒中后癲癇方案的制訂提供參考依據(jù)。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選擇2017年2月至2019年7月本院收治的腦卒中后癲癇患者88例，將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各44例。對(duì)照組中男34例，女10例；年齡52～76歲，平均(57.12±4.32)歲；病程1～14個(gè)月，平均(5.42±0.58)個(gè)月；癲癇發(fā)作類型：全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作24例，單純發(fā)作14例，混合性發(fā)作2例，復(fù)雜發(fā)作4例；腦卒中類型：腦出血12例，腦梗死32例。研究組中男32例，女12例；年齡51～75歲，平均(57.15±4.30)歲；病程1～14個(gè)月，平均(5.41±0.59)個(gè)月；癲癇發(fā)作類型：全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作23例，單純發(fā)作14例，混合性發(fā)作2例，復(fù)雜發(fā)作5例；腦卒中類型：腦出血14例，腦梗死30例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》(2010 年)制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)磁共振成像(MRI)、CT等影像學(xué)檢查確診；(2)符合《神經(jīng)病學(xué)》[10]中關(guān)于癲癇的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡大于或等于18歲；(4)自愿加入本研究并簽署知情同意書者。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并神經(jīng)功能缺陷或腦腫瘤；(2)過敏體質(zhì)；認(rèn)知功能障礙；顱腦手術(shù)引起的繼發(fā)性癲癇；原發(fā)性癲癇；(3)低鈉血癥、血糖異常、線粒體腦病等代謝性疾?。缓喜B內(nèi)腫瘤、腦膜瘤、頭顱外傷、顱內(nèi)感染、休克、頭部手術(shù)史等基礎(chǔ)疾??；(5)嚴(yán)重肝腎功能損害患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 入組后，給予所有患者常規(guī)治療，包括降血壓、降血脂、降低顱內(nèi)壓、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、抗凝、腦神經(jīng)保護(hù)藥等。在此基礎(chǔ)上給予對(duì)照組口服20 mg/(kg·d)丙戊酸鈉(湖南省湘中制藥有限公司)，每天3次，連續(xù)用藥1周，如控制癥狀，則維持此劑量；如患者癥狀未得到控制，可將其劑量增加至30 mg/(kg·d)，每天3次。在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予研究組左乙拉西坦(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司)治療，口服，初始劑量每次0.25 g，每天2次，連續(xù)治療1周后將劑量增加至0.5 g，每天2次。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月后評(píng)估治療效果。

1.2.2評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)臨床療效[11]。治愈：無癲癇發(fā)作；顯效：與治療前相比，癲癇發(fā)作次數(shù)減少大于或等于75%；好轉(zhuǎn)：與治療前相比，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～<75%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。治愈率、顯效率與好轉(zhuǎn)率之和為總有效率。(2)血清炎癥因子、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。采集兩組患者治療前、治療3個(gè)月后5 mL外周靜脈血于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，進(jìn)行10 min的3 000 r/min離心操作，取上清液，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清炎癥因子，包括白細(xì)胞介-2(IL-2)、IL-6、TNF-α、NSE。儀器為美國(guó)bio-radimark酶標(biāo)儀，試紙盒由上海西唐生物有限公司提供。(3)心肌酶譜。采集兩組患者治療后48 h的5 mL清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，進(jìn)行10 min的3 000 r/min離心操作，取上清液，以日立7180生化分析儀檢測(cè)心肌酶譜，包括低密度脂蛋白(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、肌鈣蛋白(cTn)，LDH、CK-MB、CK試紙盒購(gòu)自北京中生生物工程高技術(shù)公司，cTn試紙盒購(gòu)自美國(guó)雅培公司。陽(yáng)性參考值：LDH>250 U/L，CK-MB>25 U/L，CK>200 U/L，cTn>0.04 ng/mL。(4)記錄兩組治療期間皮疹、腹瀉、惡性嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.950，P=0.026)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組血清炎癥因子水平、NSE比較 兩組治療前IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平較治療前均有顯著改善，研究組IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平較對(duì)照組均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平、NSE比較

2.3兩組心肌酶譜比較 研究組cTn、LDH、CK、CK-MB水平較對(duì)照組均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組心肌酶譜比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較研究組皮疹、腹瀉、惡性嘔吐、失眠等并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

腦卒中后約有3%～5%患者會(huì)有癲癇樣發(fā)作出現(xiàn)，其中進(jìn)一步發(fā)展為癲癇類疾病占55%以上[12]。癲癇會(huì)致使腦卒中患者腦組織損傷程度加重，增加其死亡風(fēng)險(xiǎn)。腦卒中后癲癇具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生出現(xiàn)缺血性壞死或缺血后，細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)外會(huì)流出大量外離子，改變細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，造成細(xì)胞功能缺失和神經(jīng)元變形，增高細(xì)胞興奮性并同步放電，最終引起癲癇發(fā)作[13-14]。癲癇會(huì)致使神經(jīng)元壞死和腦組織缺氧、缺血加重，神經(jīng)元壞死會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作，而出現(xiàn)惡性循環(huán)[15]。因此，及時(shí)、有效地治療腦卒中后癲癇尤為重要。

丙戊酸鈉對(duì)電壓依賴性Na+通道起到抑制作用，降低Cl-和Na+內(nèi)流；能促進(jìn)γ-氨基丁酸內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使神經(jīng)元細(xì)胞異常放電降低，能對(duì)細(xì)胞膜起到穩(wěn)定作用，有明顯的抗癲癇發(fā)作效果[16]。當(dāng)丙戊酸鈉達(dá)到一定濃度時(shí)，會(huì)對(duì)患者的共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知，甚至內(nèi)分泌系統(tǒng)以及肝功能等造成一定的影響。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率較對(duì)照組高，cTn、LDH、CK、CK-MB水平均較對(duì)照組低，說明在丙戊酸鈉治療的基礎(chǔ)上，給予腦卒中后癲癇患者左乙拉西坦治療，能提高臨床療效，對(duì)心肌酶譜的影響更小，降低腦卒中后癲癇狀態(tài)對(duì)心肌的損害。有研究結(jié)果顯示，谷氨酸會(huì)在癲癇發(fā)作時(shí)出現(xiàn)興奮毒性作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放自由基，致使血腦屏障破壞，導(dǎo)致大量炎癥因子和神經(jīng)遞質(zhì)NSE進(jìn)入機(jī)體[14]。隨著炎癥因子和NSE水平的增加，會(huì)增強(qiáng)腦部炎性反應(yīng)，所以可將炎癥因子水平、NSE作為評(píng)價(jià)癲癇預(yù)后的重要指標(biāo)。其中NSE能反映神經(jīng)元損傷程度和數(shù)量，是神經(jīng)元損傷的敏感標(biāo)志物，NSE分泌量與神經(jīng)元損傷程度成正比。本研究中，研究組IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平均較對(duì)照組低，各并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組相似，說明聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇安全性較高，能有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，改善神經(jīng)元損傷程度。

左乙拉西坦為吡拉西坦類似物，屬于吡咯烷酮衍生物，具有安全性和耐受性好、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)理想等優(yōu)點(diǎn)[17]。其作用機(jī)制與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)中樞神經(jīng)突觸囊泡(SV)蛋白在神經(jīng)遞質(zhì)釋放入突觸間隙、突觸囊泡循環(huán)等均發(fā)揮重要的作用，會(huì)使分泌性囊泡數(shù)量提高，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放。左乙拉西坦能經(jīng)結(jié)合SV蛋白，抑制神經(jīng)元異常放電[18]。(2)能解除負(fù)性變構(gòu)抑制劑抑制甘氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，進(jìn)而起到間接抑制中樞作用。(3)對(duì)N型高電壓激活鈣離子通道起到選擇性抑制作用。(4)避免大腦皮質(zhì)多巴胺(GABA)受體下調(diào)，滯留下調(diào)受體于海馬，使GABA抑制神經(jīng)元回路作用增強(qiáng)[19]。左乙拉西坦經(jīng)口服后能快速起效，達(dá)到血藥濃度峰值時(shí)間僅需1.3 h，能迅速而完全的吸收，具有較高的生物利用度，不會(huì)受到食物的影響，能快速抑制癲癇發(fā)作[20]。且左乙拉西坦不會(huì)產(chǎn)生肝臟代謝酶誘導(dǎo)效應(yīng)，長(zhǎng)期治療不良反應(yīng)較小，對(duì)其他藥物的代謝影響小，對(duì)認(rèn)知功能和睡眠質(zhì)量均無不利影響等，尤其適合口服多種藥物、疾病眾多的老年人群[21]。本研究仍存在一定的局限性：(1)納入樣本量較?。?2)未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，未分析患者經(jīng)治療后的遠(yuǎn)期療效；(3)單中心研究，結(jié)果可能存在一定的主觀偏倚等，因此后期仍需加重納入樣本量，進(jìn)行進(jìn)一步多中心研究。

綜上所述，對(duì)腦卒中后癲癇患者行左乙拉西坦治療，對(duì)心肌酶譜的影響較小，能有效降低血清炎癥因子，提高臨床療效，且不會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，在臨床應(yīng)用于具有較高的推廣價(jià)值。