張 鑫 綜述，朱雅楠 審校

(西寧市第一人民醫(yī)院靜配中心，青海 810000)

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)院獲得性事件廣受關(guān)注，其中以醫(yī)院感染與臨床用藥安全問題更為突出。靜脈用藥調(diào)配中心(PIVAS)的建立是控制醫(yī)院感染的基礎(chǔ)。PIVAS 實現(xiàn)了將靜脈輸液分散配置模式向在藥學(xué)監(jiān)護下在潔凈環(huán)境中(萬級潔凈區(qū)、局部百級)集中調(diào)配模式的轉(zhuǎn)變[1]，保障了臨床用藥安全[2]，但同時也集中了靜脈輸液的調(diào)配風(fēng)險，因此PIVAS環(huán)境控制直接關(guān)系到成品輸液的質(zhì)量，導(dǎo)致患者治療效果受到影響，并可能發(fā)生醫(yī)院感染。因此，PIVAS的標準建設(shè)與感染控制是預(yù)防和控制醫(yī)院感染的首要條件。

目前，現(xiàn)行的《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》[3](以下簡稱《規(guī)范》)是2010年原衛(wèi)生部組織修訂，于同年4月20日正式公布，至今已10年有余，隨著醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，PIVAS成品輸液的質(zhì)量與安全性成為社會焦點[4-5]，2010版《規(guī)范》與PIVAS的建設(shè)標準主要參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998 年修訂)》[6](以下簡稱 1998 版 GMP)和相關(guān)的醫(yī)藥工業(yè)潔凈室潔凈度控制國家標準，而現(xiàn)行2010 版 GMP[7]已于2011年3月1日實施，且建設(shè)潔凈室的國家標注也被2010版所替代，因此《規(guī)范》不足之處日益明顯。本文將對2010版GMP的中與潔凈度相關(guān)的內(nèi)容相對現(xiàn)行標準的變化情況進行對比研究，同時結(jié)合作者工作經(jīng)驗，分析新版GMP對目前PIVAS所產(chǎn)生的影響，提出PIVAS應(yīng)對2010版GMP的實施策略，旨在為新版《規(guī)范》的制訂與提高PIVAS潔凈度控制標準提供借鑒。

1 對潔凈室潔凈級別的劃分

《規(guī)范》中規(guī)定PIVAS潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)含一次更衣室、洗衣潔具間、二次更衣室、調(diào)配操作間及潔凈工作臺(以下簡稱“一更、二更、調(diào)配間”)，各功能室的潔凈級別及基本要求見表1。由表1可見，2010 版 GMP在非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境潔凈度要求中，對直接接觸藥品的包裝材料在不同生產(chǎn)階段各項操作的環(huán)境劃分更加明確，新版GMP將潔凈度級別重新劃分為A、B、C、D 4個等級。

表1 各功能室潔凈級別及基本要求

2 潔凈度級別相關(guān)的主要變化

2.1潔凈度級別標準 本文所提潔凈度監(jiān)測指標空氣懸浮粒子檢測方法參照國家標準GB/T16292-2010《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法》[8]。由表2可知，2010版GMP 較《規(guī)范》相比，在潔凈室空氣潔凈度控制中級別劃分與測定狀態(tài)均有了新的變化，其中潔凈度級別劃分以A、B、C、D級取代《規(guī)范》中規(guī)定的100、10 000、100 000級，撤銷了30萬級。劃分標準也隨之改變，《規(guī)范》中空氣懸浮粒子的監(jiān)測狀態(tài)只規(guī)定為靜態(tài)，無動態(tài)監(jiān)測的準確規(guī)定，2010版GMP明確提出靜態(tài)與動態(tài)2種監(jiān)測狀態(tài)，且規(guī)定級別A與級別B必須進行動態(tài)監(jiān)測，級別C與級別D則依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則來規(guī)定動態(tài)監(jiān)測。綜上所述，2010版GMP對潔凈度級別等級數(shù)較《規(guī)范》無變化，均為4個等級，但其是在原來的基礎(chǔ)上縮小了限定范圍，且增加了動態(tài)監(jiān)測的要求，動態(tài)監(jiān)測標準與《規(guī)范》靜態(tài)監(jiān)測標準相當(dāng)，提示2010版GMP較《規(guī)范》在潔凈室潔凈級別劃分與監(jiān)測要求(表3)均有了更高的標準。

表3 潔凈室空氣懸浮粒子技術(shù)要求對比

表2 潔凈室空氣懸浮粒子技術(shù)要求對比

2.2微生物限定標準 本文所提潔凈度監(jiān)測指標浮游菌和沉降菌檢測方法參照國家標準《GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測試方法》[9]和《GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法》[10]。由表4、5可見，2010版GMP 較《規(guī)范》相比，在潔凈室微生物控制監(jiān)測中將監(jiān)測狀態(tài)調(diào)整為動態(tài)監(jiān)測，潔凈度級別與懸浮粒子的調(diào)整方式一致，即等級分類不變但范圍有所縮小，說明控制標準更加嚴格。此外，2010版GMP首次將表面微生物監(jiān)測(接觸碟、手套)納入潔凈室微生物控制體系中，使其更加完善，標準更加全面。

表4 潔凈室微生物限定技術(shù)要求對比

2.3其他監(jiān)測項目與標準 《規(guī)范》規(guī)定PIVAS工作區(qū)的溫度和相對濕度為18～26 ℃，40%～65%，并保持新風(fēng)送入。明確抗生素類、危害藥品調(diào)配間和二更之間應(yīng)當(dāng)保持5～10 Pa負壓差，未規(guī)定各潔凈區(qū)風(fēng)速。2010版GMP規(guī)定潔凈區(qū)與控制區(qū)、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10 Pa，規(guī)定潔凈區(qū)風(fēng)速為0.36～0.54 m/s，因此，2010版GMP對潔凈區(qū)壓差和風(fēng)速均作了明確要求。

3 新版GMP對PIVAS生產(chǎn)工作的影響分析

通過上述2010版GMP的變化情況對比研究，表明在無菌藥物生產(chǎn)范疇中，針對管理范圍與監(jiān)測標準2010版GMP都有很大的提高，與國際水準基本保持一致。其中，新版GMP對潔凈室環(huán)境空氣潔凈度控制與微生物監(jiān)測中提出靜態(tài)與動態(tài)相結(jié)合的方式，監(jiān)測標準更加精細化，而上述指標與新風(fēng)系統(tǒng)相關(guān)性極高，《規(guī)范》參照1998版GMP，因此國內(nèi)PIVAS的新風(fēng)系統(tǒng)僅能滿足靜態(tài)要求，提示必須提升新風(fēng)系統(tǒng)的功能性，以保證和提高PIVAS輸液質(zhì)量。其次，除了與硬件設(shè)施有較大相關(guān)性外，與工作人員對“無菌操作理念、職業(yè)習(xí)慣與素養(yǎng)、質(zhì)量控制體系的建設(shè)與制度的執(zhí)行”也是相互影響的。此外，監(jiān)測標準的提升必將導(dǎo)致養(yǎng)護成本的上升，動態(tài)環(huán)境監(jiān)測對于監(jiān)測系統(tǒng)和監(jiān)測人員均有著較高的要求?？傊?，新版GMP對PIVAS生產(chǎn)活動與將來的建設(shè)發(fā)展均具有重要意義。

4 PIVAS應(yīng)對新版GMP的措施建議

2010版GMP作為國家標準，其對藥品生產(chǎn)企業(yè)具有重要的指導(dǎo)意義，雖然PIVAS未在藥品生產(chǎn)的范疇內(nèi)，但是PIVAS的建立明確了其功能室必須達到不同的潔凈度，且從劑型角度出發(fā)，靜脈輸液發(fā)生污染導(dǎo)致醫(yī)療不良事件的風(fēng)險極高，因此，為保障患者安全，提升醫(yī)療質(zhì)量，PIVAS的生產(chǎn)與建設(shè)應(yīng)按照新版GMP設(shè)計與運作。首先，面對不斷提高的監(jiān)測標準，我們所面臨的最根本問題就是硬件設(shè)備的更換，比如新風(fēng)系統(tǒng)。作者認為，在設(shè)備設(shè)施改造換新等問題上，PIVAS管理者與建設(shè)者應(yīng)理性對待，不能盲目操作，應(yīng)先掌握相關(guān)法律法規(guī)、現(xiàn)行質(zhì)量控制結(jié)果及實際工作條件的前提下，制訂科學(xué)可行的改善計劃。根據(jù)工作經(jīng)驗，作者建議PIVAS新風(fēng)過濾網(wǎng)和調(diào)配間回風(fēng)過濾網(wǎng)每周清洗1次，初效和中效過濾器每半年或1年更換1次，高效過濾器每年更換1次。每年對藥品調(diào)配間的溫度、相對濕度、照明度、靜壓差、風(fēng)速、換氣次數(shù)、懸浮粒子數(shù)、浮游菌、沉降菌進行綜合監(jiān)測，并形成報告存檔保存。儀器設(shè)備維護保養(yǎng)建議見表6。

表6 儀器設(shè)備維護保養(yǎng)建議

其次，質(zhì)量控制體系的建設(shè)與完善[11-12]，相關(guān)制度的建立與執(zhí)行也尤為重要[13-14]?？茖W(xué)管理工具的運用，比如“品管圈”[15]“PDCA”等[16-17]均能夠提高工作效率，提升PIVAS的持續(xù)長期發(fā)展。此外，加強人員團隊建設(shè)與培訓(xùn)，以及質(zhì)量管理人員的執(zhí)業(yè)培養(yǎng)等直接影響整個質(zhì)量控制體系。根據(jù)工作經(jīng)驗，作者將PIVAS質(zhì)量控制項目分為工作人員手衛(wèi)生、潔凈區(qū)、潔凈工作臺潔凈度檢測等6個項目，具體內(nèi)容見表7。此外，在每天藥品調(diào)配工作結(jié)束后，工作人員應(yīng)嚴格按照SOP進行清潔消毒，結(jié)合實際工作對SOP做進一步說明：(1)在正常工作開始前，保證潔凈工作臺至少開機30 min，同時打開紫外線燈30 min，進行凈化消毒處理。(2)加藥調(diào)配操作開始前，先用75%乙醇擦拭操作區(qū)域的頂部、兩側(cè)及臺面，順序為從上到下、從前到后、從里到外。(3)在正常調(diào)配過程中每15分鐘對操作臺和手套進行消毒(消毒劑為75%乙醇或醫(yī)用消毒濕巾)，如操作臺面有藥液(藥漬)時停止下一袋輸液的調(diào)配，先用常水清潔藥液(藥漬)處，再用消毒處理后的無紡布擦干常水，最后用消毒劑對其進行消毒處理后在進行調(diào)配工作。(4)每次調(diào)配操作結(jié)束后，先用常水擦拭臺面(生物安全柜還應(yīng)擦拭臺面下的回風(fēng)道)，再按照從上到下、從前到后、從里到外的順序用常水和消毒劑擦拭操作區(qū)域的頂部、兩側(cè)及臺面，其中常水清潔1次，消毒劑清潔消毒2次。

表7 PIVAS質(zhì)量控制項目與具體內(nèi)容

5 小 結(jié)

本文對2010版GMP中與潔凈度相關(guān)的內(nèi)容相對于1998版GMP的變化情況進行了對比研究，2010版GMP針對管理范圍與監(jiān)測標準等要去更加具體、更加精細化，均達到了新的高度，與國際標準基本保持一致。現(xiàn)行《靜脈用藥集中調(diào)配質(zhì)量管理規(guī)范》中規(guī)定的潔凈區(qū)潔凈度標準還是1998版GMP，因此《規(guī)范》在潔凈室監(jiān)測內(nèi)容與標準等相對較落后，導(dǎo)致輸液不良事件的風(fēng)險較高，對此，相關(guān)部門應(yīng)給予重視，盡快完善并發(fā)布新版靜脈輸液質(zhì)量管理規(guī)范，并建立潔凈室潔凈度及微生物的監(jiān)測方式與限量標準；建立并完善規(guī)范的靜脈輸液質(zhì)量控制標準體系，制定與國際接軌的生產(chǎn)監(jiān)測標準。

美國學(xué)者報道靜脈用藥集中調(diào)配不當(dāng)可導(dǎo)致嚴重醫(yī)療事故發(fā)生[18-19]，提示PIVAS影響醫(yī)院感染控制的重要性。有研究報道，PIVAS環(huán)境凈化系統(tǒng)直接影響其所配置輸液的質(zhì)量，為確保PIVAS運行和藥物調(diào)配過程無污染，保證成品輸液的質(zhì)量，科學(xué)、全面地管理PIVAS潔凈區(qū)域的感染控制與凈化程序管理維護具有重要意義[20-23]。

2010版GMP作為國家標準，其對藥品生產(chǎn)企業(yè)具有重要的指導(dǎo)意義，雖然PIVAS未在藥品生產(chǎn)的范疇內(nèi)，PIVAS在配置輸液時所用的藥品、大輸液、注射器等均需從非潔凈區(qū)由傳遞倉傳入潔凈室，因此PIVAS的潔凈度控制與藥品生產(chǎn)企業(yè)有所不同。但是PIVAS的建立明確了其功能室必須達到不同的潔凈度，且靜脈輸液發(fā)生污染導(dǎo)致醫(yī)療不良事件的風(fēng)險極高。在配置輸液時必須由2人進行調(diào)配(1人調(diào)配,1人復(fù)核)，表明在潔凈室的工作人員較多，提示配置輸液過程是動態(tài)的，而僅以靜態(tài)監(jiān)測為標準難以體現(xiàn)全過程質(zhì)量控制。有研究建立了PIVAS潔凈室環(huán)境動態(tài)監(jiān)測方法，研究結(jié)果提示，靜態(tài)檢測不能全能有效地體現(xiàn)潔凈室的潔凈度，為保障輸液質(zhì)量與安全，應(yīng)結(jié)合實際情況定期對PIVAS潔凈區(qū)進行動態(tài)監(jiān)測[24-26]。

綜上所述，2010版GMP作為國家標準，其對PIVAS的管理與建設(shè)具有重要的指導(dǎo)意義。隨著GMP標準的不斷完善與提高，PIVAS環(huán)境潔凈度的監(jiān)測標準亦進行改進。作者認為，目前國內(nèi)PIVAS的潔凈水平與控制技術(shù)應(yīng)根據(jù)醫(yī)院調(diào)配藥品的規(guī)模和發(fā)展規(guī)劃等實際情況進行設(shè)計與改進，在設(shè)備設(shè)施改造換新等問題上應(yīng)理性對待?？刹捎媒ㄔO(shè)與完善全面質(zhì)量控制體系，通過應(yīng)用科學(xué)管理工具和加強人才隊伍的建設(shè)與培養(yǎng)等方式來提高工作效率與執(zhí)行力，以先進的管理模式來彌補硬件落后導(dǎo)致的問題。為保證PIVAS輸液的質(zhì)量與安全性，目前，亟待進行動態(tài)監(jiān)測標準的研究，探索PIVAS動態(tài)生產(chǎn)過程與潔凈度和微生物之間的相關(guān)性，提出科學(xué)防控策略。參照2010版GMP建立PIVAS操作規(guī)范，從源頭控制輸液污染的可能性，保證用藥安全，完善PIVAS質(zhì)量控制標準體系。