蘭 希，楊 賢

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院：1.心內(nèi)科;2.藥學(xué)部，江蘇 南京 210008)

利尿劑作為心力衰竭治療中唯一能夠充分控制液體潴留的藥物，得到了各國(guó)指南的推薦。其中急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代償期患者，往往靜脈給予利尿劑，以快速達(dá)到消除水鈉潴留的目的。而慢性心力衰竭患者多口服最小有效量來(lái)長(zhǎng)期維持[1-3]。另一方面，很多隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，長(zhǎng)期服用噻嗪類利尿劑會(huì)影響糖脂代謝[4-6]。這些不良反應(yīng)可能會(huì)給心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后帶來(lái)不利影響。真實(shí)世界研究是近年來(lái)備受推崇的一類臨床研究，是在實(shí)際醫(yī)療環(huán)境中，對(duì)具體醫(yī)療干預(yù)和實(shí)際操作及其結(jié)果所開展的評(píng)估研究，是隨機(jī)對(duì)照研究的補(bǔ)充和延伸[7]。本文以2018—2020年多次來(lái)本院就診的心力衰竭患者作為研究對(duì)象，探討真實(shí)環(huán)境下口服非噻嗪類利尿劑對(duì)心力衰竭患者糖脂代謝的影響，并追蹤該類人群降糖藥物及調(diào)脂藥物的使用情況。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 利用醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)(HIS)，回顧性收集2018年1月至2020年6月多次在本院心內(nèi)科或心胸外科住院的心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性失代償住院，心力衰竭診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]，包括射血分?jǐn)?shù)(EF)下降、保留及中間值3種狀態(tài)的患者。(2)多次住院患者，選擇時(shí)間間隔最長(zhǎng)的2次住院采集觀察指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在糖尿病病史，血脂異常病史。(2)正在或近1年內(nèi)服用過(guò)利尿劑、他汀類、膽固醇吸收抑制劑、貝特類或口服降糖藥及注射過(guò)各類胰島素。(3)2次住院期間存在感染并使用了抗菌藥物或抗病毒藥物。

1.2方法

1.2.1治療方法 入組的患者前一次出院帶藥應(yīng)包含非噻嗪類利尿劑，如呋塞米片(江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20毫克/片)、托拉塞米片(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：10毫克/片)、螺內(nèi)酯片(杭州民生藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10毫克/片)或托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司，規(guī)格：15毫克/片)。其他治療藥物如β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、洋地黃類、抗凝藥物根據(jù)采集結(jié)果全部記錄。

1.2.2觀察指標(biāo) 采集患者2次入院時(shí)的一般情況，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、EF、B型腦鈉肽(BNP)，肌鈣蛋白T(TnT)。采集患者兩次入院時(shí)的血糖指標(biāo)和血脂指標(biāo)。前者包括糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血糖(FPG)，后者包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。如存在多次檢查結(jié)果，則計(jì)算平均值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)所有患者前后2次入院的EF、BNP、TnT采用樣本均數(shù)采用t檢驗(yàn)，對(duì)所有患者前后2次入院的血脂和血糖各項(xiàng)指標(biāo)采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者的基線情況 總共篩選16 743例患者，其中心力衰竭患者1 507例，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者94例。所有患者的一般情況見表1。所有患者的輔助檢查結(jié)果見表2，患者前后2次入院的平均EF值、BNP及TnT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊叩睦騽┓们闆r見表3。

表1 患者一般情況(n=94)

表2 患者2次入院的輔助檢查結(jié)果比較

2.2患者2次入院的血糖和血脂水平變化 94例患者2次入院的HbA1c、FPG及TG、TC、LDL-C、HDL-C水平均未發(fā)現(xiàn)明顯變化，前后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 患者2次入院的糖脂代謝水平比較

2.3患者降糖藥及調(diào)脂藥使用情況追蹤 見表5。

表5 患者隨訪期間降糖藥物及調(diào)脂藥物使用情況

3 討 論

水鈉潴留是心力衰竭的重要病理生理基礎(chǔ)，利尿劑促進(jìn)尿鈉排泄，消除水鈉潴留，可有效緩解心力衰竭患者呼吸困難及水腫癥狀，改善心功能和運(yùn)動(dòng)耐量。對(duì)于有液體潴留的心力衰竭患者，利尿劑是唯一能充分控制和有效消除液體潴留的藥物，是心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分[8-9]。臨床上常用的利尿劑包括噻嗪類及非噻嗪類。既往基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析提示，噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺及氯噻酮，能夠升高高血壓患者的FPG和TC水平(P<0.05)[5,10-11]。本研究則聚焦于心力衰竭患者長(zhǎng)期使用的非噻嗪類口服利尿劑，包括袢利尿劑呋塞米和托拉塞米、醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯及血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦。嘗試分析這些藥物對(duì)心力衰竭患者糖脂代謝的影響。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)真實(shí)世界研究的關(guān)注度日益增加。傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的核心是隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即將受試個(gè)體進(jìn)行試驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)分配，以避免個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)的影響，然后對(duì)受試樣本進(jìn)行特定的試驗(yàn)干預(yù)以獲取臨床試驗(yàn)證據(jù)。與以往經(jīng)典的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相比，真實(shí)世界研究具有研究場(chǎng)景為現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景、入排標(biāo)準(zhǔn)寬泛、樣本量可大可小、研究時(shí)間可長(zhǎng)可短、研究設(shè)計(jì)可隨機(jī)也可非隨機(jī)及外推性強(qiáng)等特點(diǎn)。一部分人認(rèn)為，真實(shí)世界缺少嚴(yán)格的方法學(xué)控制，研究結(jié)果存在較大偏倚，故完全忽略真實(shí)世界證據(jù)。實(shí)際上，這種理解是片面的，循證醫(yī)學(xué)最佳研究證據(jù)不一定都來(lái)自于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是互補(bǔ)的關(guān)系，并不對(duì)立。并且前者已經(jīng)逐漸成為藥品臨床應(yīng)用、醫(yī)保制定、決策制定等各方參考的重要依據(jù)[12-13]?？傊?，“真實(shí)世界證據(jù)”并非要去取代傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證據(jù)在藥物評(píng)審中的地位，而是提供一種新的補(bǔ)充完善的證據(jù)。

本研究從現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景出發(fā)，通過(guò)對(duì)共94例心力衰竭患者的統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)在平均160 d的治療時(shí)間內(nèi)，患者的HbA1c、FPG及TG、TC、LDL-C、HDL-C水平未發(fā)現(xiàn)明顯變化(P>0.05)。提示長(zhǎng)期服用非噻嗪類利尿劑并不會(huì)影響心力衰竭患者的糖脂代謝。本研究94例患者最終有4例患者加用了他汀藥物，2例使用了口服降糖藥物。提示心力衰竭人群中代謝綜合征的發(fā)病率更高。而過(guò)多的脂質(zhì)堆積在心臟會(huì)產(chǎn)生有毒中間產(chǎn)物，通過(guò)脂毒性和脂性凋亡，損害心臟功能并促進(jìn)心力衰竭發(fā)展[14]。心力衰竭患者血糖水平的升高則是全因死亡和心血管死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。因此心力衰竭患者需定期復(fù)查生化指標(biāo)，評(píng)估糖脂代謝狀態(tài)，對(duì)符合用藥指征的患者及時(shí)加用降糖藥物及調(diào)脂藥物。

本研究也存在一定的局限性：首先，納入的患者例數(shù)較少，篩選的1 507例心力衰竭患者中僅有94例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，占總數(shù)的0.62%。排除的大部分患者均合并冠心病或糖尿病，需長(zhǎng)期服用他汀類藥物或降糖藥物。這再一次提示臨床醫(yī)生需要關(guān)注心力衰竭患者的糖脂代謝狀態(tài)。其次，由于本研究為回顧性研究，患者的用藥依從性無(wú)法判斷，可能存在個(gè)別患者用藥依從性不佳的情況。這也是真實(shí)世界背景下必須面對(duì)的情況。因此從這個(gè)角度考慮，本研究仍具有現(xiàn)實(shí)意義。