游欣，劉慧，王敏

重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402360

外科手術(shù)是目前臨床治療食管癌的重要方式，但術(shù)前腸道準(zhǔn)備、手術(shù)應(yīng)激等可使患者機(jī)體處于高分解、高代謝狀態(tài)，進(jìn)而損傷免疫屏障，加重營(yíng)養(yǎng)不良程度，影響術(shù)后恢復(fù)［1］。因此，采取科學(xué)有效的營(yíng)養(yǎng)支持以改善患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)具有重要意義［2］。既往臨床研究表明，與腸外營(yíng)養(yǎng)支持比較，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可有效促進(jìn)腸蠕動(dòng)，降低患者腸道通透性，促進(jìn)腸黏膜屏障功能恢復(fù)，抑制細(xì)菌移位，預(yù)防腸源性感染［3］。短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液常用于食管癌根治術(shù)后早期營(yíng)養(yǎng)支持，可一定程度調(diào)節(jié)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，穩(wěn)定腸道黏膜結(jié)構(gòu)。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在小腸黏膜受損狀態(tài)下，谷氨酰胺作為機(jī)體必需氨基酸，可為免疫細(xì)胞、腸道黏膜修復(fù)提供營(yíng)養(yǎng)支持，應(yīng)作為術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的重要物質(zhì)。2017年8月—2019年12月，我們將短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液、谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用于食管癌患者術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，觀察其在腸黏膜屏障功能、免疫狀況等方面的作用，以期為臨床提供更全面的營(yíng)養(yǎng)支持方案。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取我院擇期行食管癌根治術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且經(jīng)病理組織活檢確診，經(jīng)CT等影像學(xué)檢查確認(rèn)病灶位置及長(zhǎng)度；②均存在手術(shù)指征，且可行食管癌根治術(shù)治療；③患者及其家屬均知情本研究，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、感染征象；②合并免疫功能缺陷；③近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)免疫抑制劑；④合并血液、內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)疾病，或存在心、肝、腎等重要器官功能障礙；⑤存在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)禁忌證；⑥認(rèn)知、交流障礙，患有精神類疾病。共收集患者72例，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組、對(duì)照組各36例。聯(lián)合組男21例、女15例，年齡（58.73±7.12）歲，BMI（19.84±1.20）kg/m2，病 灶 長(zhǎng) 度（5.87±1.41）cm，病理類型為鱗狀細(xì)胞癌33例、腺癌3例，臨床分期Ⅰ期15例、Ⅱ期17例、Ⅲ期4例；對(duì)照組男22例、女14例，年齡（59.79±7.23）歲，BMI（19.57±1.26）kg/m2，病灶長(zhǎng)度（5.33±1.43）cm，病理類型為鱗狀細(xì)胞癌35例、腺癌1例，臨床分期Ⅰ期12例、Ⅱ期18例、Ⅲ期6例。兩組性別、年齡、BMI等基礎(chǔ)資料具有可比性。

1.2 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療方法 兩組均于術(shù)前3 d開始口服甲硝唑抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)，予以流質(zhì)飲食；術(shù)前1 d灌腸清潔腸道，均于全麻下實(shí)施食管癌根治術(shù)，術(shù)中將鼻腸營(yíng)養(yǎng)管置入空腸上段，用于術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。對(duì)照組術(shù)后12～24 h經(jīng)鼻腸營(yíng)養(yǎng)管鼻飼5%葡萄糖溶液300～500 mL，術(shù)后1～2 d鼻飼短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液500 mL，術(shù)后3～7 d鼻飼短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液1 500～2 000 mL/d；后逐漸過(guò)渡至經(jīng)口飲食。聯(lián)合組術(shù)后在對(duì)照組基礎(chǔ)上，于術(shù)后1 d開始將10 g谷氨酰胺溶于100 mL溫開水中，混勻后注入鼻腸營(yíng)養(yǎng)管，3次/天，連續(xù)應(yīng)用7 d后逐漸過(guò)渡至經(jīng)口飲食。兩組采取7 d營(yíng)養(yǎng)支持治療。

1.3 效果評(píng)價(jià)指標(biāo)及方法 ①術(shù)后恢復(fù)情況：記錄術(shù)后肛門首次排氣、排便時(shí)間及住院時(shí)間。②腸黏膜屏障功能：分別于術(shù)前、術(shù)后7 d采集外周靜脈血約2 mL，分離血漿后，以分光光度法測(cè)定二胺氧化酶（DAO）；另于晨起排尿后，囑患者口服500 mL尿乳果糖/甘露醇溶液（含10 g乳果糖，5 g甘露醇），6 h后收集尿液，以高效液相色譜法測(cè)定乳果糖與甘露醇比值（L/M）。③營(yíng)養(yǎng)狀況：分別于術(shù)前、術(shù)后7 d采集空腹靜脈血約5 mL，常規(guī)離心后分離上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀以ELISA法測(cè)定前白蛋白（PA）、白蛋白（Alb）、總蛋白（TP）。④細(xì)胞免疫功能：分別于術(shù)前、術(shù)后7 d采集空腹外周靜脈血約4 mL，采用流式細(xì)胞儀（貝克曼庫(kù)爾特，DxFLEX）測(cè)定CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例，并計(jì)算CD4+/CD8+。⑤血清炎癥因子：分別于術(shù)前、術(shù)后7 d檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)狀況的同時(shí)，以ELISA法測(cè)定血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。⑥不良反應(yīng)：記錄營(yíng)養(yǎng)支持治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例或百分比表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較 與對(duì)照組比較，聯(lián)合組術(shù)后肛門首次排氣、排便時(shí)間及住院時(shí)間均縮短（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較（d，±s）

表1 兩組術(shù)后恢復(fù)情況比較（d，±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別聯(lián)合組對(duì)照組n 36 36肛門首次排氣時(shí)間2.43±0.68*3.59±0.75首次排便時(shí)間5.08±0.91*6.54±1.02住院時(shí)間11.47±1.63*13.62±1.80

2.2 兩組腸道屏障功能比較 兩組術(shù)前血漿DAO水平、尿L/M差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后7 d，對(duì)照組血漿DAO水平、尿L/M較術(shù)前增高（P均＜0.05），聯(lián)合組血漿DAO水平、尿L/M較術(shù)前降低，且低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組腸道屏障功能比較（±s）

表2 兩組腸道屏障功能比較（±s）

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P＜0.05；與同組術(shù)前比較，#P＜0.05。

組別聯(lián)合組術(shù)前術(shù)后7 d對(duì)照組術(shù)前術(shù)后7 d n 36 36血漿DAO（μmol/L）1.22±0.10 0.94±0.08*#1.19±0.14 2.15±0.12#尿L/M 0.20±0.07 0.13±0.05*#0.18±0.09 0.29±0.11#

2.3 兩組營(yíng)養(yǎng)狀況比較 兩組術(shù)前血清PA、Alb、TP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后7 d，兩組血清PA、Alb、TP水平較術(shù)前升高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組營(yíng)養(yǎng)狀況比較（g/L，±s）

表3 兩組營(yíng)養(yǎng)狀況比較（g/L，±s）

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P＜0.05；與同組術(shù)前比較，#P＜0.05。

組別聯(lián)合組術(shù)前術(shù)后7 d對(duì)照組術(shù)前術(shù)后7 d n 36 36 PA 228.54±18.30 306.27±23.86*#225.92±19.75 272.92±21.49#Alb 30.04±4.26 38.61±5.48*#29.47±3.93 34.25±4.70#TP 60.63±6.18 70.48±4.70*#59.84±5.69 64.52±5.09#

2.4 兩組細(xì)胞免疫功能比較 兩組術(shù)前血清CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后7 d，兩組血清CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+較術(shù)前升高而CD8+T淋巴細(xì)胞比例較術(shù)前降低（P均＜0.05），且聯(lián)合組血清CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+高于對(duì)照組而CD8+T淋巴細(xì)胞比例低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見表4。

表4 兩組細(xì)胞免疫功能比較（±s）

表4 兩組細(xì)胞免疫功能比較（±s）

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P＜0.05；與同組術(shù)前比較，#P＜0.05。

組別聯(lián)合組術(shù)前術(shù)后7 d對(duì)照組術(shù)前術(shù)后7 d n 36 36 CD4+T淋巴細(xì)胞（%）38.91±3.35 45.48±4.76*#39.75±4.18 41.96±4.42#CD8+T淋巴細(xì)胞（%）23.38±4.03 19.68±2.82*#23.62±3.87 21.94±3.30#CD4+/CD8+1.66±0.26 2.31±0.45*#1.68±0.32 1.91±0.41#

2.5 兩組血清炎癥因子水平比較 兩組術(shù)前血清TNF-α、IL-6、CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后7 d，兩組血清TNF-α、IL-6、CRP水平均較術(shù)前降低，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，腹瀉、肺部感染、胃潴留各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率13.89%；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，腹瀉2例，肺部感染、胃潴留各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率19.44%。治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 兩組血清炎癥因子水平比較（±s）

注：與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P＜0.05；與同組術(shù)前比較，#P＜0.05。

組別聯(lián)合組術(shù)前術(shù)后7 d對(duì)照組術(shù)前術(shù)后7 d n 36 36 TNF-α（ng/L）61.78±8.58 33.82±5.86*#61.64±8.70 48.05±6.79#IL-6（ng/L）60.35±5.21 34.74±4.05*#60.58±5.37 51.27±4.83#CRP（mg/L）67.48±6.15 35.94±3.24*#67.92±5.69 46.25±4.16#

3 討論

受進(jìn)食困難、腫瘤本身消耗的影響，食管癌患者術(shù)前多伴有一定程度營(yíng)養(yǎng)不良；此外，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)可使機(jī)體處于高代謝反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而加重營(yíng)養(yǎng)不良程度；這些均導(dǎo)致患者免疫功能及腸黏膜屏障功能下降，從而影響術(shù)后恢復(fù)［5］。因此，臨床需采取科學(xué)有效的營(yíng)養(yǎng)支持方案，可改善患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況，保證機(jī)體正常代謝，恢復(fù)腸黏膜屏障及免疫功能，進(jìn)而促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，提升生存質(zhì)量。

早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是臨床工作者廣泛認(rèn)可的術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持方式，具有安全性、方便性、可行性的特點(diǎn)，較腸外營(yíng)養(yǎng)更符合人體生理特點(diǎn)［6］。既往臨床研究表明，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可提供足夠的營(yíng)養(yǎng)支持，為機(jī)體提供所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而刺激腸黏膜上皮細(xì)胞增長(zhǎng)，同時(shí)促進(jìn)胃腸激素分泌，使腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能得到一定程度改善，從而降低腸源性感染風(fēng)險(xiǎn)；但是，其在提升免疫功能方面效果欠佳，仍需進(jìn)一步改善［7］。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下，谷氨酰胺可作為腸黏膜細(xì)胞惟一能量來(lái)源參與腸道修復(fù)，且是提高腸道分泌型免疫球蛋白水平的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持中有重要價(jià)值［8］。因此，本研究將短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液、谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用于食管癌患者術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療。短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液中含有大量氨基酸短肽，其轉(zhuǎn)運(yùn)作用有利于腸黏膜對(duì)蛋白質(zhì)的吸收，進(jìn)而有效改善患者營(yíng)養(yǎng)，緩解營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)［9］；此外，其還可降低機(jī)體分解代謝作用，有效改善患者術(shù)后氮平衡失調(diào)，促進(jìn)氮平衡建立，減少免疫功能抑制［10］。臨床實(shí)際應(yīng)用顯示，通過(guò)鼻腸營(yíng)養(yǎng)管早期鼻飼短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液易于控制，且費(fèi)用相對(duì)較低，可有效滿足患者的營(yíng)養(yǎng)需求［11］。谷氨酰胺具有促進(jìn)氮平衡、維持腸道上皮完整性、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能等多重作用，外源性補(bǔ)充后可有效抑制腸黏膜萎縮，減少細(xì)菌移位，進(jìn)而降低腸道毒素吸收，增加蛋白質(zhì)合成，緩解術(shù)后高應(yīng)激反應(yīng)。陳泉全［12］研究顯示，早期谷氨酰胺強(qiáng)化聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持在胃癌全胃切除術(shù)患者中的應(yīng)用效果良好，可有效改善患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)，提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組較對(duì)照組可有效促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，改善食管癌患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，加速術(shù)后康復(fù)，縮短住院時(shí)間，且安全性良好，與上述結(jié)論相符，充分說(shuō)明谷氨酰胺在術(shù)后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持中具有重要作用。

食管癌根治術(shù)后，患者機(jī)體存在負(fù)氮平衡，可加重營(yíng)養(yǎng)不良，影響腸黏膜屏障功能。因此，腸黏膜屏障功能也是評(píng)估患者術(shù)后恢復(fù)的重要參考依據(jù)。DAO可在負(fù)氮平衡刺激下大量釋放入血，而L/M是反映腸黏膜通透性的直觀性指標(biāo)，二者可用于評(píng)估腸道黏膜屏障完整性［13］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組可有效抑制腸道黏膜上皮細(xì)胞受損，調(diào)節(jié)腸道黏膜通透性恢復(fù)正常，進(jìn)而有效提高腸黏膜屏障功能。由此分析，聯(lián)合應(yīng)用谷氨酰胺實(shí)施早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可有效逆轉(zhuǎn)機(jī)體氮失衡狀態(tài)，促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞更新，恢復(fù)腸黏膜細(xì)胞及水分吸收功能，保障腸黏膜屏障完整性，進(jìn)而促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收，糾正機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。此外，手術(shù)創(chuàng)傷易使機(jī)體產(chǎn)生一定應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生免疫功能抑制，主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+下降；同時(shí)，還可使TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子大量釋放，加重機(jī)體損傷。本研究表明，聯(lián)合組在改善機(jī)體免疫狀態(tài)、減輕炎癥反應(yīng)方面均較對(duì)照組有顯著優(yōu)勢(shì)。其原因?yàn)楣劝滨０肥侨梭w免疫細(xì)胞重要營(yíng)養(yǎng)底物，術(shù)后機(jī)體對(duì)谷氨酰胺需求顯著增加；及時(shí)予以外源性補(bǔ)充可為機(jī)體提供氮源，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖與分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，緩解創(chuàng)傷應(yīng)激后機(jī)體分解代謝作用，減少毒性物質(zhì)及促炎細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)，減輕局部炎癥反應(yīng)，改善患者預(yù)后。

綜上可知，與單一短肽型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持比較，聯(lián)合應(yīng)用谷氨酰胺臨床效果更加顯著。其可通過(guò)改善食管癌患者腸道屏障功能促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收及蛋白合成，進(jìn)而有效改善患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，加快患者術(shù)后恢復(fù)，且安全性良好。