秦偉，胡紅梅，李譞婷，楊淑娜，胡文立

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京 100020

目前，腦卒中仍是世界范圍內(nèi)成人致死致殘的主要原因之一。近年來，青年人群發(fā)生缺血性腦卒中的比例逐漸增加，給家庭和社會(huì)造成巨大危害及沉重負(fù)擔(dān)［1］。腦小血管病（CSVD）是指各種病因影響腦小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，主要與年齡增長、高血壓等危險(xiǎn)因素相關(guān)［2］。CSVD占缺血性腦卒中病因的25%，并使腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)加倍［2］。無癥狀腦梗死（SBI）和腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）是CSVD的兩種主要影像學(xué)表現(xiàn)［3］，常見于老年人群和卒中患者，其在青年人群或青年缺血性腦卒中患者中的發(fā)生情況尚不清楚。本研究以青年缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象，調(diào)查SBI和WMH的發(fā)生情況，并分析其危險(xiǎn)因素，旨在為青年腦卒中的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2020年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院收治的年齡18～45歲急性缺血性腦卒中患者300例，均符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)顱腦MRI確診，排除腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作、嚴(yán)重的心肝腎等合并癥及非血管起源的腦白質(zhì)病變患者。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 CSVD的影像學(xué)定義 SBI定義為無明確的卒中史及與病灶相關(guān)的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，在腦MRI上發(fā)現(xiàn)有與腦血管分布一致的梗死灶；其直徑≥3 mm，在T2或FLAIR上高信號(hào)、T1像呈低信號(hào)［5］。WMH定義為腦MRI腦白質(zhì)區(qū)的異常信號(hào)，在T2或FLAIR上高信號(hào)、T1像呈等信號(hào)或低信號(hào)，邊界模糊。根據(jù)Fazekas量表從0到3對(duì)室旁和深部WMH進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，WMH程度越嚴(yán)重；以室旁白質(zhì)病變Fazekas評(píng)分3分和（或）深部白質(zhì)病變Fazekas評(píng)分≥2分為中重度WMH標(biāo)準(zhǔn)［6］，將其確定為存在WMH。

1.3 資料收集與危險(xiǎn)因素分析方法 收集患者年齡、性別、合并疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、高脂血癥、冠心?。?、腦卒中家族史、吸煙、飲酒史及入院NIHSS，化驗(yàn)指標(biāo)包括超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（HCY）、腦鈉肽（BNP）等。采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料根據(jù)是否為正態(tài)分布以±s或M（P25，P75）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。比較有無CSVD的臨床資料，將P＜0.05的變量納入多因素二元和有序Logistic回歸模型分析SBI和WMH的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 青年腦卒中患者CSVD發(fā)生情況 300例青年缺血性腦卒中患者中，108例（36.0%）存在SBI，66例（22.0%）表現(xiàn)為室旁WMH和（或）深部WMH，44例（14.7%）同時(shí)存在SBI和WMH；室旁WMH Fazekas評(píng)分0分6例、1分189例、2分87例、3分18例，深部WMH Fazekas評(píng)分0分143例、1分91例、2分46例、3分20例。

2.2 有無CSVD青年腦卒中患者的臨床資料比較 與無SBI的患者比較，有SBI者年齡大、男性和高血壓患病率高、血清Cr和HCY水平高（P均＜0.05）；與無WMH的患者比較，有WMH者年齡大、高血壓和冠心病患病率高、血清BNP水平高（P均＜0.05）；與SBI和WMH均不存在的患者比較，二者同時(shí)存在者年齡大、高血壓和冠心病患病率高、血清BUN和HCY水平高（P均＜0.05）。見表1、2。

2.3 青年腦卒中患者CSVD發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素 二元Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓與SBI的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，年齡、冠心病與WMH的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，P均＜0.05。見表3。

2.4 青年腦卒中患者WMH嚴(yán)重程度與相關(guān)危險(xiǎn)因素的關(guān)系 多元有序Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、血清HCY是室旁WMH嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡、冠心病及血清Cr、HCY是深部WMH嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P均＜0.05。見表4。

表1 有無CSVD青年腦卒中患者性別、合并疾病及吸煙、飲酒、腦卒中家族史比較［例（%）］

表2 有無CSVD青年腦卒中患者年齡、入院NIHSS及血清CRP、腎功能、UA、血糖、HCY、BNP水平比較［-x±s/M（P25，P75）］

表3 青年腦卒中患者發(fā)生CSVD相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

CSVD是發(fā)生在腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈以及小靜脈的一種臨床、影像和病理綜合征［3］。多項(xiàng)研究表明，CSVD與認(rèn)知功能障礙、癡呆等發(fā)生有關(guān)，并且可增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［7-9］。SBI與WMH是CSVD的兩種主要影像學(xué)表現(xiàn)，在老年人群和腦卒中患者中常見。本研究以18～45歲的青年缺血性腦卒中患者為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)SBI及WMH也是青年缺血性腦卒中患者的常見影像學(xué)表現(xiàn)。本研究結(jié)果表明，年齡、高血壓與SBI的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，年齡、冠心病與WMH的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)；多元有序Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、HCY是室旁WMH嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡、冠心病、Cr、HCY是深部WMH嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表4 青年腦卒中患者WMH嚴(yán)重程度相關(guān)危險(xiǎn)因素的多元有序Logistic回歸分析結(jié)果

年齡是目前公認(rèn)的CSVD的危險(xiǎn)因素［10-11］。LI等［11］研究發(fā)現(xiàn)，在年齡＞60歲的短暫性腦缺血患者中，年齡是SBI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。YU等［10］研究發(fā)現(xiàn)，存在1種及以上血管病危險(xiǎn)因素的體檢者中，年齡與WMH的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，且50歲以上人群WMH發(fā)生率顯著增加。FAN等［12］對(duì)400例年齡18～49歲首次缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，SBI和WMH發(fā)生率隨著年齡增長而增加，與本研究結(jié)果一致。在40～45歲的青年腦卒中患者中，半數(shù)以上存在SBI、WHM或二者兼有。MOTAU等［13］對(duì)1 082例患有卒中或嚴(yán)重肢體缺血的成年人（20～60歲）研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)隨年齡增長而逐漸增加。由此我們推測(cè)，CSVD發(fā)生率增加可能與年齡增長在一定程度上改變了腦動(dòng)脈功能有關(guān)。而在男女發(fā)病率上，本研究中并沒有發(fā)現(xiàn)該人群中存在顯著差異。

VERMEER等［14］對(duì)1 077例社區(qū)老年人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SBI患者出現(xiàn)癥狀性腦梗死的發(fā)生率較無SBI者高5倍，進(jìn)一步證實(shí)SBI可增加癥狀性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究表明，SBI與血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān)［15］。SBI多位于皮質(zhì)下，由微栓子脫落或者腦小動(dòng)脈脂質(zhì)透明變性所致［9］。除年齡外，本研究還發(fā)現(xiàn)高血壓為青年卒中患者SBI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與以往的研究結(jié)果一致［15］，VERMEER等［14］在老年人群中同樣發(fā)現(xiàn)此關(guān)聯(lián)。這可能是由于高血壓引起腦內(nèi)小動(dòng)脈硬化，管壁逐漸增厚，管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致微循環(huán)障礙從而出現(xiàn)SBI。

目前WMH的發(fā)生機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為可能與腦缺血低灌注有關(guān)。BERNBAUM等［16］研究發(fā)現(xiàn)，腦血流量低的白質(zhì)區(qū)域后續(xù)逐漸發(fā)展出新的WMH。此外，血腦屏障破壞也是WMH形成的重要原因。ZHANG等［17］采用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI對(duì)77例CSVD患者和39例健康老年人的血腦屏障滲漏量進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)CSVD患者腦白質(zhì)高信號(hào)體積與血腦屏障漏滲量呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，在青年缺血性腦卒中群體中，冠心病與深部WMH的發(fā)生及嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，提示兩者之間可能存在關(guān)聯(lián)。其原因可能是共同的危險(xiǎn)因素作用于心腦血管，通過氧化應(yīng)激、影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)或干擾脂質(zhì)代謝等方式加重血管缺血損傷所致，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證。VILAR-BERGUA等［18］對(duì)278例高血壓患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP與CSVD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)；而在本研究多因素分析中，BNP與WMH的發(fā)生及嚴(yán)重程度并未表現(xiàn)出顯著相關(guān)性。這一差異可能與本研究針對(duì)于青年群體以及未局限高血壓患者有關(guān)，其關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究。

越來越多的研究表明，高血壓為CSVD的重要危險(xiǎn)因素，且血壓變異性升高也被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子［19-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，室旁WMH的嚴(yán)重程度與高血壓有關(guān)；其原因可能是高血壓可導(dǎo)致腦室旁白質(zhì)慢性缺血，從而加速WMH的發(fā)生與發(fā)展。YANG等［21］研究還發(fā)現(xiàn)，反杓型和超杓型血壓的晝夜節(jié)律為SBI患者出現(xiàn)中重度WMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，有效控制血壓水平可在一定程度上延緩WMH的進(jìn)展［22］。

既往多項(xiàng)研究表明，炎癥參與了CSVD發(fā)生、發(fā)展的過程；然而，CRP對(duì)于CSVD的影響目前觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。MITAKI等［23］的研究表明CRP與WMH、SBI獨(dú)立相關(guān)，而PIKULA等［24］研究卻未發(fā)現(xiàn)CRP與CSVD相關(guān)，其潛在的具體致病機(jī)制尚不完全清楚。此外，HCY是重要的心腦血管疾病危險(xiǎn)因素。LIN等［25］對(duì)4 863例因卒中、頭暈、頭痛等住院的患者研究發(fā)現(xiàn)，HCY是導(dǎo)致WMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示，青年缺血性腦卒中發(fā)生WMH患者外周血HCY水平升高，且WMH嚴(yán)重程度與HCY水平呈正相關(guān)；其原因可能為HCY水平升高，降低一氧化氮合成酶的活性以及內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，促使腦內(nèi)小動(dòng)脈硬化，從而誘發(fā)WMH。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Cr、腎小球?yàn)V過率、尿酸、HCY等反映腎功能的指標(biāo)可能與CSVD某些分型相關(guān)［26］。本研究結(jié)果顯示，Cr水平與深部WMH的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，反映了腎功能可能對(duì)腦血管疾病有一定影響。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、冠心病、HCY是青年缺血性腦卒中患者CSVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，積極控制及干預(yù)CSVD的危險(xiǎn)因素，有利于腦血管疾病的防治。但本研究為橫斷面研究且樣本量較小，不能評(píng)估相關(guān)因素對(duì)無癥狀CSVD發(fā)生發(fā)展的影響，仍需在更大樣本的隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。