吳秋英 蔡月虹 郭倫聰 陳弼滄

1福建省泉州市中醫(yī)院腦病科，福建泉州 362000

2福建省廈門市中醫(yī)院全科醫(yī)療科，福建廈門 361009

近年來，我國非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)合并原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)人群的規(guī)模不斷擴(kuò)大。有研究發(fā)現(xiàn)：2002年我國EH的患病率為18.8%，至2012年則高達(dá)23.2%，且70.2%的NAFLD患者合并有EH[1]。據(jù)此數(shù)據(jù)大致估算，我國NAFLD合并EH人群應(yīng)不低于2億人。泉州作為東南沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，NAFLD合并EH的患病率可能高于全國平均水平?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，胰島素抵抗和肥胖是NAFLD合并EH共同的發(fā)病基礎(chǔ)和危險(xiǎn)因素。NAFLD合并EH人群更易罹患心腦血管疾病和2型糖尿病。故臨床上應(yīng)根據(jù)二者的共同發(fā)病基礎(chǔ)和并發(fā)癥，將NAFLD合并EH作一“共病”進(jìn)行治療，而非“分頭治療”。

雖然中醫(yī)學(xué)的“整體觀念”對于“共病”治療具有較強(qiáng)的優(yōu)勢，但經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，有關(guān)NAFLD合并EH的基礎(chǔ)和臨床研究偏少。陳文鑫等[2]認(rèn)為，規(guī)范辨證是中醫(yī)臨床研究的基礎(chǔ)，可直接影響研究結(jié)論的可重復(fù)性。因此，建立準(zhǔn)確、可量化的辨證標(biāo)準(zhǔn)是證型客觀化研究的基礎(chǔ)。根據(jù)既往研究經(jīng)驗(yàn)，采用條件概率換算法和最大似然判別法建立的量化辨證方法具有客觀、簡便的優(yōu)點(diǎn)[3]?；诖?，本研究選擇泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群較常見的肝郁脾虛證開展量化辨證研究，以期為NAFLD合并EH臨床辨證論治和證型客觀化研究提供參考。

1 一般資料

1.1 研究對象

選取420例2020年1月—6月于泉州市中醫(yī)院(以下簡稱本院)體檢中心診斷的NAFLD合并EH且辨證為肝郁脾虛證的患者作為研究對象。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

NAFLD診斷采用《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。EH診斷采用《中國高血壓病防治指南2010(第三版)》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

肝郁脾虛證采用國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》中的有關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。在泉州地區(qū)居住時(shí)間≥10年且年齡≥18歲。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性高血壓，如腎臟疾病、內(nèi)分泌疾病、顱腦病變和其他因素(妊娠高血壓綜合征、紅細(xì)胞增多癥、藥物等)引起的高血壓；②存在高血壓急性并發(fā)癥病史，如急性心肌梗死或腦卒中；③存在高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥病史，如高血壓性腎病腎功能CKD分級(jí)≥3b級(jí)、Keith-Wagener眼底分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；④有嗜酒史：男性每日飲酒≥20 g(每周≥140 g)，女性每日飲酒≥20 g(每周≥70 g)；⑤藥物所致的脂肪性肝病，如大環(huán)內(nèi)酯類、糖皮質(zhì)激素、人工合成雌激素等；⑥病毒性肝炎所致的脂肪性肝?。虎吆喜⑵渌窠?jīng)、心血管、呼吸、消化、血液、泌尿系統(tǒng)等急性并發(fā)癥以及惡性腫瘤；⑧妊娠或哺乳期婦女；⑨不能獨(dú)立完成病史陳述者；⑩近1月內(nèi)服用過中藥或中成藥者。

2 研究方法

2.1 分組方法

2.1.1 運(yùn)算組和檢驗(yàn)組 由本院科教信息科臨床試驗(yàn)管理人員進(jìn)行隨機(jī)分組：在卡西歐FX-991CN X科學(xué)函數(shù)計(jì)算器上連續(xù)取隨機(jī)數(shù)字420次，依次與按就診號(hào)升序編號(hào)的連續(xù)數(shù)字1～420相對應(yīng)。奇數(shù)歸入運(yùn)算組，用于運(yùn)算量化辨證和回顧性卡方檢驗(yàn)；偶數(shù)歸為檢驗(yàn)組，用于前瞻性卡方檢驗(yàn)。并采用隨機(jī)數(shù)字表法調(diào)整2組人數(shù)相等，即每組均為210例。運(yùn)算組：男125例，女85例，平均年齡(53.63±12.84)歲；檢驗(yàn)組：男118例，女92例，平均年齡(55.02±10.17)歲。經(jīng)χ2檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)顯示，2組性別和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.1.2 專家辨證方法 由本院3位中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專業(yè)具有副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)師根據(jù)上述辨證標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對所納入的NAFLD合并EH患者進(jìn)行辨證，如遇分歧則再由3位專家進(jìn)行磋商，最終形成統(tǒng)一意見。根據(jù)專家辨證結(jié)論，分別將納入運(yùn)算組和檢驗(yàn)組的患者分為“肝郁脾虛證組”和“非肝郁脾虛證組”。運(yùn)算組：肝郁脾虛證患者114例，非肝郁脾虛證患者96例；檢驗(yàn)組：肝郁脾虛證患者107例，非肝郁脾虛證患者103例。

2.2 確定肝郁脾虛證基本癥狀的方法

由本院牽頭，召集福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、第二醫(yī)院和福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬晉江中醫(yī)院等泉州地區(qū)4家三級(jí)甲等醫(yī)院20位中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專業(yè)、副高及以上職稱的醫(yī)師，采用量表調(diào)研法，遴選出泉州地區(qū)NAFLD合并EH肝郁脾虛證的候選基本癥狀。繼而對候選基本癥狀在量表調(diào)研中出現(xiàn)的頻率采用兩兩比較的χ2檢驗(yàn)，凡候選基本癥狀出現(xiàn)頻率>50%，且頻率進(jìn)行兩兩比較的χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但和其他候選基本癥狀在量表調(diào)研中出現(xiàn)頻率進(jìn)行兩兩比較的χ2檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的，則確定為基本癥狀。

2.3 對肝郁脾虛證基本癥狀賦分的方法

采用條件概率換算法的《概率值與指數(shù)值轉(zhuǎn)換表》，對基本癥狀出現(xiàn)頻率進(jìn)行指數(shù)轉(zhuǎn)換[6]。見表1。

表1 概率值與指數(shù)值轉(zhuǎn)換表

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用最大似然判別法[6]運(yùn)算泉州地區(qū)NAFLD合并EH肝郁脾虛證的量化辨證閾值，采用配對資料四格表檢驗(yàn)法分別對“量化辨證法”和“專家辨證法”所得的證型結(jié)論進(jìn)行回顧性和前瞻性卡方檢驗(yàn)，若回顧性和前瞻性卡方檢驗(yàn)的結(jié)果均顯示P>0.05，則認(rèn)為上述2種辨證方法無明顯差異。

3 結(jié)果

3.1 泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證的基本癥狀

專家量表調(diào)研結(jié)果顯示：脅脹(痛)、脘腹脹悶、胸悶、噯氣/反酸、失眠/多夢、急躁易怒、形體肥胖、頭痛、納差、便溏、神疲乏力、舌淡、脈弦等13項(xiàng)癥狀為泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證的候選基本癥狀。在用于量化辨證的運(yùn)算組114例NAFLD合并EH肝郁脾虛證患者中，舌淡、脘腹脹滿、形體肥胖、急躁易怒、納差、失眠多夢、脈弦等7項(xiàng)候選基本癥狀的出現(xiàn)頻率均>50%，而其余6項(xiàng)候選基本癥狀的出現(xiàn)頻率均<50%。對上述的13項(xiàng)候選基本癥狀的頻率進(jìn)行兩兩比較的χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舌淡、脘腹脹滿、形體肥胖、急躁易怒、納差、失眠多夢、脈弦等7項(xiàng)候選基本癥狀的出現(xiàn)頻率兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，然而和其他6項(xiàng)候選基本癥狀的出現(xiàn)頻率兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。故將舌淡、脘腹脹滿、形體肥胖、急躁易怒、納差、失眠多夢、脈弦確定為泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證的基本癥狀。

3.2 泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證基本癥狀賦分值

例如：肝郁脾虛基本癥狀“舌淡”癥狀在專家量表調(diào)查中出現(xiàn)的頻率為65.79%，對照《概率值與指數(shù)值轉(zhuǎn)換表》，其指數(shù)值為8。繼而采用條件概率換算法計(jì)算泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證基本癥狀的賦分值。肝郁脾虛基本癥狀“舌淡”的賦分值=(肝郁脾虛X11指數(shù)值-非肝郁脾虛證X11指數(shù)值)+(非肝郁脾虛X12指數(shù)值-肝郁脾虛證X12指數(shù)值)=(8-3)+(9-5)=9。各項(xiàng)基本癥狀賦分值見表2。

3.3 泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證辨證閾值

根據(jù)表2，肝郁脾虛Xj2指數(shù)總和=X12+X22+X32+X42+X52+X62+X72=5+5+6+6+7+7+7=43，非肝郁脾虛證Xj2指數(shù)總和=X12+X22+X32+X42+X52+X62+X72=9+9+10+9+9+10+10=66；肝郁脾虛證辨證閾值=非肝郁脾虛證Xj2指數(shù)總和-肝郁脾虛證指數(shù)Xj2總和，即66-43=23。故舌淡、脘腹脹滿、形體肥胖、急躁易怒、納差、失眠多夢、脈弦等7項(xiàng)基本癥狀的賦分值相加需>23分，方可辨證為肝郁脾虛證，即泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證辨證閾值為23。

表2 泉州地區(qū)NAFLD合并EH肝郁脾虛證基本癥狀賦值賦分表

3.4 泉州地區(qū)NAFLD合并EH人群肝郁脾虛證量化辨證法回顧性和前瞻性卡方檢驗(yàn)

運(yùn)算組、檢驗(yàn)組的配對四格表資料見表3、表4。將分別采用量化辨證法和專家辨證法的運(yùn)算組資料進(jìn)行回顧性卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.567>0.05，敏感度為86.12%，特異度為86.95%，準(zhǔn)確度為87.19%，陽性似然比為7.01。將分別采用量化辨證法和專家辨證法的檢驗(yàn)組資料進(jìn)行前瞻性卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：P=0.865>0.05，敏感度為86.05%，特異度為87.14%，準(zhǔn)確度為86.71%，陽性似然比為6.96。

表3 運(yùn)算組配對四格表資料

表4 檢驗(yàn)組配對四格表資料

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗引起腎臟水鈉重吸收增強(qiáng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、動(dòng)脈彈性減退等引發(fā)EH。胰島素抵抗還通過增強(qiáng)激素敏感性脂肪酶活性、增加肝內(nèi)葡萄糖生成、上調(diào)類固醇元件結(jié)合蛋白表達(dá)水平、增加游離脂肪酸從頭合成等途徑引發(fā)NAFLD。由此可見，胰島素抵抗是NAFLD和EH重要的發(fā)病基礎(chǔ)。有研究[7]發(fā)現(xiàn)：肥胖癥患者存在高胰島素血癥、胰島素受體減少、胰島素和受體結(jié)合后細(xì)胞反應(yīng)缺陷等病理狀態(tài)，并存在胰島素抵抗，且通過增加游離脂肪酸和三酰甘油在肝內(nèi)的蓄積、加強(qiáng)線粒體氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化等途徑導(dǎo)致NAFLD的發(fā)病與進(jìn)展。另有研究[8]發(fā)現(xiàn)：NAFLD合并EH患者較單純NAFLD或EH患者具有更高的心腦血管疾病和慢性腎臟疾病的患病率。由此可見，肥胖是NAFLD和EH主要的危險(xiǎn)因素之一。本研究結(jié)果亦顯示，形體肥胖賦分值為12分，在泉州地區(qū)NAFLD合并EH肝郁脾虛證基本癥狀各項(xiàng)賦分值中最高，故為主要基本癥狀。

上世紀(jì)60年代初，“整體觀念”和“辨證論治”被確認(rèn)為中醫(yī)藥學(xué)的兩大特點(diǎn)正式被寫入衛(wèi)生部組織編寫的中醫(yī)院校教材中。將NAFLD合并EH作為“共病”進(jìn)行治療，正是中醫(yī)藥學(xué)“整體觀念”的優(yōu)勢所在，臨床“辨證論治”則突出了個(gè)體化的治療特色?！爸靼Y”是能反映疾病某一階段主要矛盾的某個(gè)或某些癥狀。這個(gè)或這些癥狀可能是“主訴”，也可能是兼證，如《傷寒論》的“柴胡八癥”等?！白ブ靼Y”長期作為辨證論治，尤其是經(jīng)方辨證的主要手段[9]。張靜遠(yuǎn)等[10]認(rèn)為，“主癥”抓不準(zhǔn)導(dǎo)致“證”辨不準(zhǔn)，將影響施治的效果，最終可能導(dǎo)致對同一患者進(jìn)行多番試驗(yàn)用藥。傳統(tǒng)的辨證論治受辨證者的主觀影響較大，導(dǎo)致了中醫(yī)藥的臨床研究結(jié)論難以進(jìn)一步推廣。本研究采用專家研討法確定泉州地區(qū)NAFLD合并EH肝郁脾虛證的基本癥狀；采用條件概率換算方法對基本癥狀升階降維、進(jìn)行賦分；采用最大似然判別法計(jì)算辨證閾值；最后對量化辨證法進(jìn)行檢驗(yàn)，其回顧性及前瞻性卡方檢驗(yàn)結(jié)果表明P值均>0.05，敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均>86%，說明該量化辨證法兼具客觀、量化、準(zhǔn)確、簡便等優(yōu)點(diǎn)，值得在今后臨床工作中加以推廣。

泉州地處我國東南沿海，氣候常年溫暖多雨，正如章虛谷所言：“(濕)始雖外受，終歸脾胃?！比莸貐^(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，居民工作壓力大、生活節(jié)奏快，精神緊張、情志不暢等因素容易導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，日久傷及脾胃；且本地居民嗜食海鮮厚味、貪涼飲冷，缺乏鍛煉，即“郁、溢、逸”傷及脾胃，導(dǎo)致脾胃升降失常。有學(xué)者認(rèn)為，肝和脾的生理功能分別與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)和胰島的生理作用有相似之處。精神緊張和情志不暢容易導(dǎo)致失眠，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進(jìn)、血漿兒茶酚胺濃度升高，導(dǎo)致血管阻力增強(qiáng)而引發(fā)EH；而罹患EH亦導(dǎo)致患者精神緊張和情志不暢，最終形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果亦顯示，失眠多夢和急躁易怒賦分值分別為12分和9分，為泉州地區(qū)NAFLD合并EH肝郁脾虛證的主要基本癥狀。脾氣虛弱導(dǎo)致水液運(yùn)化無權(quán)，引起水鈉潴留，使血壓升高；脾虛精微運(yùn)化無權(quán)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“胰島素抵抗”有相似之處，脾虛不能將糖脂等精微物質(zhì)運(yùn)化布散至周身，使血糖和血脂水平異常升高，堆積于肝臟、血管內(nèi)壁形成痰濁和瘀血，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的血管粥樣硬化的病理學(xué)表現(xiàn)有相似之處。此時(shí)臨床大多以疏肝健脾、化痰活血為主要治療方法。可見，對于NAFLD合并EH肝郁脾虛證仍沿用“共病分治”的治療方法。《類經(jīng)》提及“樞則司升降而主乎中者也”，對于泉州地區(qū)NAFLD合并EH肝郁脾虛證，應(yīng)使胃濁氣降而脾清氣升，寒濕祛除則陽氣自復(fù)、中焦得通，手足少陽經(jīng)氣自然運(yùn)行則痰瘀自去。故臨床以“疏泄”理論立法，常用升陽益胃湯為基本方進(jìn)行治療，方中以半夏、黃連、陳皮仿“半夏瀉心湯”之義，辛開苦降；以“風(fēng)藥”獨(dú)活、防風(fēng)、羌活升舉脾陽；以黃芪、人參健脾；以柴胡、白芍疏肝并通三焦；以白術(shù)、茯苓、澤瀉燥濕利水。這將是本課題下一步臨床研究的重點(diǎn)。