首個用于AML分化治療的CDK2選擇性降解劑的發(fā)現(xiàn)

清華大學(xué)饒燏教授和浙江大學(xué)應(yīng)美丹教授等合作，在CDK2降解劑設(shè)計與應(yīng)用方面取得突破。相關(guān)成果發(fā)表于Nature Chemical Biology。周期蛋白依賴性激酶（CDK）是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，CDK2敲降可誘導(dǎo)AML（白血?。┘?xì)胞產(chǎn)生分化。PROTAC技術(shù)是一種利用小分子誘導(dǎo)靶蛋白泛素化，利用泛素化蛋白酶體途徑實現(xiàn)靶向蛋白敲降的技術(shù)。科學(xué)家開發(fā)了一類CDK2選擇性降解劑，并初步研究了該分子的安全性和有效性。同時，他們將這項新的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于AML分化治療領(lǐng)域，為AML治療提供了一種潛在的高效、低毒的新型治療方案。除AML治療外，該類降解劑或可在CDK2相關(guān)的其他疾病治療領(lǐng)域也發(fā)揮重要功能。

PROTAC技術(shù)的原理（圖片來源于清華大學(xué)官網(wǎng)）

CDK2降解劑的設(shè)計、優(yōu)化和活性（圖片來源于清華大學(xué)官網(wǎng)）

肺炎克雷伯菌研究進(jìn)展

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院呼吸疾病國家重點實驗室和粵港澳呼吸系統(tǒng)傳染病聯(lián)合實驗室的張?zhí)煊顖F(tuán)隊與合作者在肺炎克雷伯菌（Kp）研究領(lǐng)域取得進(jìn)展。相關(guān)成果發(fā)表于Biosensors and Bioelectronics。Kp是一種革蘭氏陰性條件致病菌，能夠引起社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染。根據(jù)其致病性可分為條件致病性和高毒性Kp。耐藥Kp即臨床治療效果較好藥物對其效果變差甚至不再起效。論文構(gòu)建了無抗性標(biāo)記的自主發(fā)光肺炎克雷伯菌（SfAlKp），不僅可建立高通量體外藥物篩選平臺，還實現(xiàn)了實時、快速、高效地檢測藥物在活體小鼠的抗Kp活性，從感染到治療再到初步判斷藥物體內(nèi)活性僅需2～5小時。

乙醛脫氫酶2調(diào)控肝臟膽固醇代謝機(jī)制

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇課題組揭示了乙醛脫氫酶2通過調(diào)控肝臟膽固醇從頭合成過程中一個關(guān)鍵決速酶——3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的蛋白穩(wěn)定性來影響膽固醇代謝新機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于Redox Biology。心血管疾病發(fā)生率和死亡率較高，動脈粥樣硬化是造成心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的主要原因之一。血清中的高膽固醇水平是心血管疾病發(fā)生的獨立風(fēng)險因素，降低膽固醇是預(yù)防和治療動脈粥樣硬化和心血管疾病的主要手段。該研究發(fā)現(xiàn)了膽固醇代謝調(diào)控的新機(jī)制，并提示在ALDH2突變?nèi)巳盒难芗膊〉娘L(fēng)險增加或與膽固醇代謝失調(diào)有關(guān)；臨床降膽固醇藥物他汀可以有效抑制膽固醇水平的升高。

新冠肺炎的流行病學(xué)與傳播動力學(xué)研究進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)余宏杰課題組聯(lián)合湖南省疾病預(yù)防控制中心、美國印第安納大學(xué)公衛(wèi)學(xué)院等團(tuán)隊，在新冠肺炎的流行病學(xué)與傳播動力學(xué)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果發(fā)表于Nature Communications。研究系統(tǒng)闡述了新冠肺炎傳播動力學(xué)參數(shù)的動態(tài)變化，揭示了無癥狀傳播和癥狀前傳播在疫情傳播和防控中的重要作用，評估了接觸模式、傳代次數(shù)與接觸人數(shù)等因素對新冠肺炎傳播的影響，證實了不同年齡人群的易感性存在較大差異，同時強(qiáng)調(diào)了兒童在新冠肺炎傳播中不可忽視的作用。研究成果證明了采取病例隔離、密接追蹤等人群干預(yù)措施和戴口罩等個人防護(hù)措施的必要性和有效性。

毒素復(fù)合體在細(xì)菌中的廣泛分布及在宿主細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院楊國威研究員團(tuán)隊與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所楊劍研究員團(tuán)隊合作，對毒素復(fù)合體（Toxin complex，簡稱Tc toxin）在各種細(xì)菌中的分布、進(jìn)化、毒力結(jié)構(gòu)域特征等進(jìn)行了全面系統(tǒng)的分析。相關(guān)成果發(fā)表于PLOS Pathog。Tc toxin是一類ABC型細(xì)菌毒素，其中TcC蛋白C末端毒力結(jié)構(gòu)域可經(jīng)由TcA形成的孔道轉(zhuǎn)運至靶細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而發(fā)揮毒性作用。文章揭示了Tc toxin家族是一類在細(xì)菌中廣泛存在的多型性毒素系統(tǒng)；通過全基因組敲除文庫篩選，發(fā)現(xiàn)了宿主細(xì)胞膜表面的N-聚糖及糖胺聚糖可以分別介導(dǎo)不同Tc toxin的宿主靶向性。

Tc toxin在細(xì)菌中廣泛分布（圖片來源于首都醫(yī)科大學(xué)新聞網(wǎng)）

N-glycan介導(dǎo)Tc toxin的細(xì)胞靶向性（圖片來源于首都醫(yī)科大學(xué)新聞網(wǎng)）

內(nèi)源性二氧化硫調(diào)控血管重構(gòu)的新機(jī)制

北京大學(xué)第一醫(yī)院金紅芳教授團(tuán)隊與國家蛋白質(zhì)中心楊靖研究員團(tuán)隊合作，揭示了內(nèi)源性SO2調(diào)控血管病理生理學(xué)的新機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于Redox Biology。該研究通過基因調(diào)控體內(nèi)AAT1水平，證明了內(nèi)源性SO2抑制AngII誘導(dǎo)的血管重構(gòu)和高血壓。具體地說，SO2通過活化H2O2，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞蛋白質(zhì)組中半胱氨酸殘基位點特異性的氧化還原變化。血管平滑肌細(xì)胞來源的SO2次磺化修飾Samd3 C64，抑制Smad3-DNA結(jié)合活性，最終抑制AngII誘導(dǎo)的血管重構(gòu)和高血壓，發(fā)揮血管保護(hù)效應(yīng)。因此，通過上調(diào)AAT1/SO2來調(diào)節(jié)Smad3次磺化可能是一種潛在的血管疾病臨床干預(yù)策略。

腫瘤細(xì)胞逃逸T細(xì)胞殺傷的新機(jī)制

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院楊選明課題組發(fā)現(xiàn)USP22可以直接去泛素化STAT1，通過IFNγ-JAK1-STAT1信號調(diào)控對T細(xì)胞殺傷的耐受；為克服腫瘤免疫治療不響應(yīng)提供了新的靶點，為闡述腫瘤免疫耐受提供了新機(jī)制。相關(guān)成果發(fā)表于Molecular Therapy。在小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16-OVA中用CRISPR-Cas9介導(dǎo)的全基因組敲除技術(shù)構(gòu)建了全基因組敲除的細(xì)胞模型，并通過OT-I T細(xì)胞體內(nèi)、體外殺傷篩選出潛在的耐受基因USP22。探究其耐受機(jī)制發(fā)現(xiàn)，USP22通過去泛素化增強(qiáng)STAT1的穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)控IFNγ-JAK1-STAT1信號通路。同樣，USP22在人的黑色素瘤細(xì)胞中也通過去泛素化增強(qiáng)STAT1的穩(wěn)定性。

P50可能是首發(fā)精神分裂癥患者臨床癥狀及認(rèn)知障礙的有效生物標(biāo)志物

中國科學(xué)院心理研究所心理健康重點實驗室張向陽研究組開展了對首發(fā)未服用藥物的精神分裂癥患者P50感覺門控缺陷與精神病理學(xué)癥狀及認(rèn)知缺陷的關(guān)系研究。相關(guān)成果發(fā)表于Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry。除精神病理學(xué)癥狀外，包括執(zhí)行功能、工作記憶、注意力和記憶等方面的認(rèn)知缺陷也是精神分裂癥的主要特征之一。該研究表明，首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者的P50感覺門控缺陷可能與他們的精神病理學(xué)癥狀及認(rèn)知缺陷有關(guān)。P50可能是首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者精神病理癥狀及認(rèn)知障礙的有效生物標(biāo)志物。