馬 輝 江靜靜

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類化學(xué)藥物、生物制劑、中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑等所誘發(fā)的肝損傷。我國藥物性肝炎占住院肝病患者的1%～5%，占急性肝炎患者的10%，而12.2%的暴發(fā)型肝炎與藥物有關(guān)。本文對宣城地區(qū)2018～2020年共55例DILI住院患者的臨床特征進行分析，旨在探討宣城地區(qū)近年來DILI的臨床特點，為合理用藥，有效降低DILI的發(fā)生率，改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年12月宣城市人民醫(yī)院住院的55例DILI患者，發(fā)病前均有明確的服藥史，排除其他肝損可能，RUCAM評分≥9分(極可能)，均符合DILI診斷標(biāo)準。

1.2 入組標(biāo)準 患者發(fā)病前1～8周或更長時間內(nèi)有明確用藥史；部分患者有發(fā)熱、皮疹；有肝細胞損害或肝內(nèi)膽汁淤積的臨床表現(xiàn)；排除其他原因所致肝損傷或黃疸,部分患者原有肝病基礎(chǔ)，如乙型肝炎病毒慢性感染、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等。

1.3 DILI分型及分級標(biāo)準 依據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會標(biāo)準，分為：①肝細胞損傷型，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Alanine transaminase, ALT)≥2倍正常值且R≥5[R表示ALT超過正常值的倍數(shù)/堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)超過正常值的倍數(shù)]；②膽汁淤積型,ALP≥2倍正常值且R≤2；③混合型,ALT、ALP≥2倍正常值且2

根據(jù)我國藥物性肝損傷診療指南，將DILI嚴重程度分為0～5級：①0級(無肝損傷),無肝毒性；②1級(輕度肝損傷),血清 ALT 和/或 ALP升高(可恢復(fù)性)， 總膽紅素(total bilirubi, TBil)<2.5 ULN(42.75 μmol/L)，且凝血功能檢查中國際標(biāo)準化比值(internationa nomalized ratio,INR)<1.5，可有乏力、納差、惡心、右上腹痛、黃疸、皮膚皮疹瘙癢及體重減輕等癥狀；③2級(中度肝損傷),血清ALT和/或ALP升高，伴有TBil≥2.5 ULN或 INR≥1.5，同時可有上述癥狀加重情況；④3級(重度肝損傷),血清ALT和/或ALP升高， TBil≥5 ULN(85.5 μmol/L)，可伴INR≥1.5，患者癥狀進一步加重，需要住院治療或住院時間延長；⑤4級急性肝衰竭(acute liver failure, ALF),血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10 ULN(171 μmol/L)或每日上升≥17.1 μmol/L，INR≥2.0或凝血酶原活動度<40%，可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或出現(xiàn)DILI 相關(guān)的其他器官功能衰竭；⑥5級(致命)，因DILI導(dǎo)致死亡或經(jīng)肝移植繼續(xù)生存。

1.4 研究方法 采用回顧性調(diào)查方法，計算機檢索病案系統(tǒng)病歷首頁疾病診斷項“藥物性肝損傷”字段，查閱詳細病案資料，記錄用藥史、用藥途徑、臨床表現(xiàn)、肝功能檢驗結(jié)果、肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物、治療經(jīng)過和結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 收集符合DILI標(biāo)準的55例住院患者，男性26例(47.27%)，女性29例(52.73%)，患者年齡20～76歲，平均(45.44±15.76)歲。

2.2 引起DILI的藥物種類 引起DILI的藥物種類共有7類，見表1。前3位的藥物種類分別是：抗結(jié)核藥23例(41.82%)，中草藥/中成藥16例(29.09%)，化療藥5例(9.09%)；其中重癥6例占10.91%。在抗結(jié)核藥導(dǎo)致的肝損傷患者中，部分使用抗結(jié)核藥品固定劑量復(fù)合制劑(fixed-dose combination of anti-tuberculosis drugs，F(xiàn)DC)，F(xiàn)DC每片包括異煙肼(H)75 mg、利福平(R)150 mg、吡嗪酰胺(Z)400 mg和乙胺丁醇(E)275 mg。另有部分患者使用非復(fù)合制劑聯(lián)合抗結(jié)核藥(H、R、Z和E等的聯(lián)合)。這些抗結(jié)核患者中，有5例結(jié)核性腦膜炎合并血行播散型肺結(jié)核H使用2倍普通劑量而R、E和Z不變；另有1例服用H和R期間，因感冒自行服用感冒藥(含對乙酰氨基酚)。

表1 引起DILI藥物種類分析[例(%)]

2.3 臨床分型 55例DILI患者中，出現(xiàn)臨床表型以肝細胞型為主，肝細胞型44例(80.00%)，膽汁淤積型4例(7.27%)，混合型7例(12.73%)。經(jīng)治療無效死亡的2例患者均為肝細胞型。

2.4 臨床表現(xiàn) 55例患者DILI臨床表現(xiàn)無臨床癥狀且經(jīng)監(jiān)測肝功能異常18例(32.73%)；有臨床癥狀且肝功能異常37例(67.27%)，其中惡心伴嘔吐12例(21.82%)，皮膚黃疸14例(25.45%)，乏力28例(50.91%)，納差30例(54.55%)，腹脹29例(52.72%),皮膚瘙癢4例(7.27)，水腫伴皮膚紅斑1例(1.82%)，皮膚黃疸伴意識不清1例(1.82%)。與病毒、酒精等致肝損傷相比，DILI無特異臨床表現(xiàn)。

2.5 使用Hys法則評估肝細胞型DILI患者預(yù)后 Hys法則的內(nèi)涵為ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶>3 ULN和TBil>12 ULN，ALP<2 ULN。本研究共有44例肝細胞型DILI患者，其中12例患者符合Hys法則。不同嚴重程度肝細胞型DILI間Hys法則符合率不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

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<0.001)，不同程度預(yù)后患者間Hys法則符合率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

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=0.070)，見表2。符合Hys法則的肝細胞型DILI病例12例，出現(xiàn)肝衰竭6例(50.00%)，其中預(yù)后不良2例,符合Hys法則的患者病死率為16.67%。

表2 不同嚴重程度、預(yù)后DILI中Hy，s法則符合率比較[例(%)]

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸 55例住院患者考慮DILI后，立即停用致肝損傷藥物，少數(shù)結(jié)核患者改用對肝臟損傷小二線抗結(jié)核藥或減少藥物劑量，并予以保肝、降酶、支持等綜合治療，少數(shù)患者給予人工肝治療，其中53例好轉(zhuǎn)出院，治愈好轉(zhuǎn)率96.4%，2例死亡，均為肝細胞型。其中1例抗結(jié)核化療期間，自服感冒藥(含對乙酰氨基酚)致ALF積極搶救無效死亡。該患者無基礎(chǔ)病，肥胖，身體質(zhì)量指數(shù)為31 kg/m，來院就診時診斷DILI嚴重程度已達5級。另1例為肺癌化療致肝衰竭，化療期間出現(xiàn)黃疸并進行加重，后治療無效死亡。5例結(jié)核性腦膜炎強化期H和R增加劑量和5例產(chǎn)婦引產(chǎn)使用引產(chǎn)藥(米非司酮劑量加倍)，10例患者原發(fā)病治療期間均出現(xiàn)了DILI，及時發(fā)現(xiàn)肝功能損害，及時停藥并干預(yù)，均好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

DILI是由藥物毒性作用和變態(tài)反應(yīng)而引起的肝臟不同程度損傷。其發(fā)生機制為藥物的直接毒性作用、代謝異常和變態(tài)反應(yīng)，即與代謝特異質(zhì)和過敏特異體質(zhì)相關(guān)。在亞洲導(dǎo)致DILI常見藥物為抗感染藥(含抗結(jié)核藥)、中草藥、心血管系統(tǒng)藥物。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，中草藥是我國導(dǎo)致DILI主要原因。本研究顯示，宣城地區(qū)55例DILI，抗結(jié)核藥導(dǎo)致的DILI比例最高23/55(41.82%)，與國內(nèi)研究結(jié)果不一致。這可能一方面我國耐藥結(jié)核病發(fā)病率呈增長趨勢，另一方面同我院是本地區(qū)耐藥結(jié)核病定點收治醫(yī)院有關(guān)。

藥物本身的毒性作用會對體內(nèi)臟器產(chǎn)生一定損傷，且其毒性作用對肝臟的損害與劑量及聯(lián)合用藥等因素相關(guān)。本研究10例患者因病情需要需增加藥物劑量，治療期間均出現(xiàn)了DILI。這種劑量相關(guān)的非特異性DILI的風(fēng)險相對于特異性DILI來說具有一定的可預(yù)見性，在用藥期間定期監(jiān)測肝功能，發(fā)現(xiàn)異常，及時停藥或調(diào)整治療方案，均預(yù)后較好。

另外，DILI患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與病毒、酒精等引起肝損害的臨床表現(xiàn)無顯著區(qū)別，因此診斷有一定的困難。且有研究報道藥物相互作用是臨床上DILI風(fēng)險增加不容忽視的因素，抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤或?qū)σ阴０被拥人幬锿瑫r應(yīng)用時，DILI的發(fā)生率增加。本研究18例(32.73%)患者無癥狀且監(jiān)測肝功能發(fā)現(xiàn)異常，及時干預(yù)，預(yù)后良好；另1例患者抗結(jié)核期間，同時服感冒藥(含對乙酰氨基酚)致ALF，積極搶救無效死亡。進一步提醒臨床醫(yī)師在使用抗結(jié)核藥、中藥、抗腫瘤藥等常見對肝臟有損傷的藥物時，積極開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，有助于患者預(yù)后。

肝細胞型重癥肝病患者中符合Hys法則者病死率可達10%～50%。本研究44例肝細胞型DILI病例中符合Hys法則的12例，不同嚴重程度肝細胞型DILI見符合率不同(

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<0.05)。12例患者中，出現(xiàn)重度或致命6例(50%)，其中好轉(zhuǎn)出院10例，死亡2例，病死率為16.67%，與李蘭花等研究基本相符。因此，對符合Hy，s法則的DILI患者，應(yīng)高度重視，及時有效地干預(yù)可降低病死率。

本地區(qū)導(dǎo)致DILI的藥物以抗結(jié)核藥物和中草藥為主，應(yīng)引起關(guān)注。應(yīng)嚴格把握抗結(jié)核治療的指征，合理制定抗結(jié)核方案，治療期間密切監(jiān)測肝功能。合理使用中草藥，辨證論治，科學(xué)配伍，具有重要現(xiàn)實意義。對于符合Hys法則的DILI患者，預(yù)后較差，應(yīng)高度重視，及時予以積極干預(yù)以改善患者預(yù)后。早期診斷、及時停藥和對癥處理是治療DILI的關(guān)鍵，尤其應(yīng)警惕抗結(jié)核藥和中草藥導(dǎo)致的DILI。但本研究中納入病例數(shù)有限，發(fā)生ALF例數(shù)相對較少，仍需要繼續(xù)擴大研究隊列進一步觀察研究。