王 璐 胡 穎 鐘 琪 陳 蕾 祝 濱 徐明然 衛(wèi)清琪 王 俊

卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)是缺血性腦卒中的重要并發(fā)癥，約占卒中患者的10.5%～35.6%，卒中發(fā)生后的各個(gè)時(shí)間內(nèi)均可出現(xiàn)。目前，PSD的診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)2016年發(fā)布的“卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)”中推薦對(duì)所有卒中患者進(jìn)行多時(shí)間點(diǎn)篩查、評(píng)估和診斷，相關(guān)癥狀持續(xù)1周以上即可考慮診斷。PSD是腦卒中患者認(rèn)知功能減退的重要危險(xiǎn)因素，認(rèn)知功能減退可進(jìn)展至癡呆，極大影響卒中患者的預(yù)后。根據(jù)現(xiàn)有精神科抑郁癥治療標(biāo)準(zhǔn)，需在出現(xiàn)抑郁癥狀2周后才能用藥，且多數(shù)抗抑郁藥物的起效時(shí)間需2周，給PSD患者的早期治療增加了難度。因此，對(duì)PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素的識(shí)別以及早期干預(yù)和治療，將有利于促進(jìn)卒中患者康復(fù)并減少或延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。

高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血癥是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因子，血清Hcy水平升高與認(rèn)知障礙發(fā)生密切相關(guān)，亦是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。盡管高Hcy水平對(duì)腦卒中有重要影響，但有關(guān)抗Hcy治療方面的研究大多僅限于卒中的預(yù)防；而高Hcy血癥對(duì)卒中結(jié)局影響的證據(jù)仍然不足，是否需要在卒中急性期積極治療高Hcy血癥目前也尚無(wú)定論。因此，本研究旨在通過(guò)卒中患者急性期的血清Hcy水平與抑郁的相關(guān)性研究，并結(jié)合降Hcy治療觀察對(duì)PSD及認(rèn)知損害的作用，為PSD早期干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年12月于上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院神經(jīng)內(nèi)科急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，共計(jì)300例。其中男性183例，女性117例；年齡53～79歲，平均(62.3±6.2)歲；發(fā)病時(shí)間2～18 h；學(xué)歷：小學(xué)及以下32例，中學(xué)185例，大專及以上83例；卒中病程4～26周；125例患者合并高血壓，55例患者合并糖尿病。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②腦卒中診斷符合2018年最新版急性缺血性腦卒中的診治指南，經(jīng)腦部CT或MRI檢查確診，首次發(fā)病，發(fā)病至入院時(shí)間<72 h；③PSD診斷符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》關(guān)于器質(zhì)性抑郁的標(biāo)準(zhǔn)；④能夠完成隨訪，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、腦出血、嚴(yán)重肝腎功能障礙；②合并其他系統(tǒng)疾病，如慢阻肺、內(nèi)分泌疾病、消化系統(tǒng)疾病、營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病、自身免疫性疾病，需要服用糖皮質(zhì)激素；③妊娠或哺乳期婦女；④卒中前已診斷抑郁或認(rèn)知功能異常；⑤既往手術(shù)、創(chuàng)傷、放化療史。

1.2 研究方法 根據(jù)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale-24, HAMD-17)評(píng)估患者抑郁狀態(tài)，其中HAMD評(píng)分≥8分為抑郁，8～17分為輕度，17～24分為中度，≥24分為重度；本研究根據(jù)HAMD-17評(píng)分將300例患者分為PSD組(

n

=99)和無(wú)PSD組(

n

=201)。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度，1～4分為輕度，5～15分為中度，>15分為重度。根據(jù)患者受教育程度采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評(píng)估認(rèn)知功能狀態(tài)，得分低于分界值(未受學(xué)校教育者為17分、教育年限≤6年為20分、教育年限> 6年為24分)為認(rèn)知功能減退。每例患者分別由2名專業(yè)人員獨(dú)立完成上述評(píng)分，并取平均值。

采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清Hcy水平，采用日本日立株式會(huì)社生產(chǎn)日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供，根據(jù)操作說(shuō)明書步驟完成，分別檢測(cè)3次取平均值。血清Hcy >15 μmol/L，診斷為高Hcy血癥，15～30為輕度，31～100為中度，>100為重度。

1.3 治療及預(yù)后觀察 針對(duì)PSD組的高Hcy患者(以中位數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，高于中位數(shù)記為高Hcy，共65例)進(jìn)行降Hcy治療。具體方法為控制飲食(低脂、低蛋白)、口服維生素B6(國(guó)藥準(zhǔn)字H44023351， 廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，每天1次，每次1～2片；葉酸(國(guó)藥準(zhǔn)字H10970079，北京斯利安藥業(yè)有限公司)，每天3次，每次5 mg，療程為3個(gè)月。比較高Hcy患者治療前后血清Hcy水平、HAMD-17評(píng)分和MoCA評(píng)分的變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)資料比較 PSD組患者HAMD評(píng)分(19.8±6.5)分，其中輕度34例，得分(11.12±2.35)分；中度45例，得分(23.23±4.10)分；重度20例，得分(28.00±2.10)分。無(wú)PSD組平均(4.5±2.3)分。與無(wú)PSD組相比，PSD組患者NIHSS評(píng)分高、MoCA評(píng)分低、血清Hcy水平高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者相關(guān)資料比較

2.2 血清Hcy與量表評(píng)分的Pearson相關(guān)性分析 300例腦卒中患者血清Hcy與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(

r

=-0.305，

P

=0.001)，而與HAMD-17評(píng)分呈正相關(guān)(

r

=0.242，

P

=0.007)。見圖1、2。

圖1 血清Hcy與MoCA評(píng)分關(guān)系

圖2 血清Hcy與HAMD-17評(píng)分關(guān)系

2.3 logistic回歸分析 將單因素分析中有意義的指標(biāo)如卒中病程、NIHSS評(píng)分、血清Hcy水平、MoCA評(píng)分納入多因素logistic回歸分析，計(jì)量資料以均值為界限轉(zhuǎn)化為分類資料，賦值情況見表2。多因素logistic回歸分析顯示，卒中病程、NIHSS評(píng)分、MoCA評(píng)分、血清Hcy水平均是PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(

P

<0.05)。見表3。

表2 影響PSD發(fā)生的logistic多因素回歸分析變量賦值表

表3 影響PSD發(fā)生的logistic回歸分析結(jié)果

2.4 高Hcy血癥患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 65例PSD患者降Hcy治療3個(gè)月后，血清Hcy水平降低、HAMD-17評(píng)分降低、MoCA評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

均<0.05)。見表4。

表4 高Hcy血癥患者治療前后指標(biāo)比較(n=65)

3 討論

根據(jù)最近的流行病學(xué)資料顯示，約有三分之一患者在發(fā)生腦卒中后的1年內(nèi)，存在不同程度的抑郁和焦慮，然而只有10%左右的PSD患者被確診并接受治療。本研究結(jié)果顯示，PSD組患者卒中病程較長(zhǎng)、NIHSS評(píng)分較高、血清Hcy水平較高。卒中病程、NIHSS評(píng)分、血清Hcy水平是PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，筆者認(rèn)為，對(duì)于腦卒中患者卒中病程長(zhǎng)、NIHSS評(píng)分高、血清Hcy水平高的患者，應(yīng)高度警惕PSD的患病風(fēng)險(xiǎn)。

盡早進(jìn)行抑郁篩查和預(yù)防性抗抑郁治療，可能降低PSD發(fā)生率或推遲發(fā)病時(shí)間，改善臨床預(yù)后。一項(xiàng)meta分析研究顯示，急性腦卒中后用5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)類藥物預(yù)防性抗抑郁治療可降低抑郁發(fā)生率，改善抑郁癥狀、運(yùn)動(dòng)功能及神經(jīng)功能，并且對(duì)死亡率和不良事件發(fā)生率無(wú)影響，說(shuō)明急性腦卒中后抗抑郁治療是有效的。既往研究發(fā)現(xiàn)，伴有高Hcy的老年卒中患者，其抑郁障礙患病風(fēng)險(xiǎn)增加70%，而補(bǔ)充B族維生素和葉酸，則可在降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，降低卒中患者繼發(fā)抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)，或提高抗抑郁的療效。本研究針對(duì)65例PSD患者進(jìn)行降Hcy治療3個(gè)月后，顯示患者的HAMD-17評(píng)分降低、MoCA評(píng)分升高，說(shuō)明降低血清Hcy水平可改善抑郁和認(rèn)知功能。然而目前PSD治療指南并不提倡卒中后預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁治療。Hcy是一種含硫氨基酸，參與體內(nèi)多種甲基化反應(yīng)和能量代謝，其與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損關(guān)系密切，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和血管有直接毒性作用，是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為高Hcy引起PSD的可能機(jī)制有以下幾種：①通過(guò)對(duì)血管的直接毒性作用引起腦血管進(jìn)一步破壞，損傷大腦；②產(chǎn)生過(guò)量氧自由基誘發(fā)精神障礙；③通過(guò)激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體產(chǎn)生興奮性毒性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；④影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝，如五羥色胺、多巴胺及去甲腎上腺素等；⑤通過(guò)自身氧化引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞神經(jīng)細(xì)胞的氧化還原信號(hào)通路，并誘導(dǎo)DNA鏈斷裂導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡；⑥加速腦血管動(dòng)脈粥樣硬化，影響腦血流；⑦影響能量?jī)?chǔ)存和利用的重要化合物(肌酸和磷酸肌酸)含量，引起腦的能量代謝紊亂。

綜上所述，卒中病程越長(zhǎng)、NIHSS評(píng)分越高、血清Hcy水平越高，PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。對(duì)急性缺血性腦卒中患者常規(guī)檢測(cè)血清Hcy水平，可作為臨床早期篩查和預(yù)測(cè)PSD風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)。針對(duì)高Hcy患者進(jìn)行降Hcy治療可能有助于改善抑郁和認(rèn)知功能，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，從而提高患者的生活質(zhì)量。