李 蘭，宮麗華，鄧志平，孫曉淇，張 銘，丁 宜

患者女性，15歲。2017年7月因右膝關(guān)節(jié)活動(dòng)后疼痛3個(gè)月余，腫脹1個(gè)月入院。X線示右股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端骨質(zhì)破壞(圖1)，骨掃描提示除上述2個(gè)病灶外，骨骼其他部位也有放射性物質(zhì)濃聚。遂行PET-CT檢查：右髖臼、右股骨遠(yuǎn)端、右脛骨近端、左股骨近端、左腓骨頭異常代謝活躍。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右側(cè)脛骨上段、股骨下段穿刺活檢，病理提示骨巨細(xì)胞瘤，遂轉(zhuǎn)入我院。病理會(huì)診結(jié)果提示：病變組織形態(tài)多樣，有骨巨細(xì)胞瘤結(jié)構(gòu)，也有活躍的成骨性病變，建議再取活檢。臨床根據(jù)患者骨破壞程度，于2017年8月行右股骨遠(yuǎn)端及右脛骨近端全膝切除及關(guān)節(jié)置換術(shù)，其余部位病變隨診觀察。術(shù)后患者按醫(yī)囑復(fù)查，2018年1月11日復(fù)查骨掃描提示患者左腓骨近端病變進(jìn)展，臨床行“左腓骨近端病灶全切術(shù)”。

病理檢查眼觀：第1次手術(shù)標(biāo)本，右股骨遠(yuǎn)端及右脛骨近端切除標(biāo)本，右股骨遠(yuǎn)端髓腔內(nèi)見(jiàn)灰白色質(zhì)硬腫物，大小8.5 cm×4.0 cm×4.0 cm，局灶灰黃色質(zhì)軟，界不清，局灶累及骨皮質(zhì)，未形成明顯軟組織包塊；右脛骨近端髓腔內(nèi)見(jiàn)灰白色魚肉樣腫物，大小7.5 cm×6.0 cm×4.0 cm，質(zhì)韌，累及骨皮質(zhì)并形成明顯軟組織包塊。第2次手術(shù)標(biāo)本，左腓骨近端部分切除標(biāo)本，髓腔內(nèi)見(jiàn)灰白色質(zhì)硬腫物，大小4.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，界不清，小灶累及骨皮質(zhì)。鏡檢：第1次手術(shù)標(biāo)本，右股骨遠(yuǎn)端病變以成骨為主，新生骨不規(guī)則，新生骨之間為增生的具有輕度異型性的梭形細(xì)胞，另有一些區(qū)域以無(wú)明顯異型性的纖維細(xì)胞為主并伴有較多泡沫樣組織細(xì)胞；右脛骨近端的病變以增生的單核細(xì)胞為主，其間較均勻地散在多核巨細(xì)胞。第2次手術(shù)標(biāo)本，病變可見(jiàn)成骨區(qū)及富細(xì)胞區(qū)(圖2)，成骨區(qū)為不規(guī)則成骨，成骨之間為具有輕度異型性的梭形細(xì)胞，與右股骨遠(yuǎn)端病變類似，富細(xì)胞區(qū)以增生的單核細(xì)胞為主，其間較均勻地散在多核巨細(xì)胞，與右脛骨近端病變類似。這兩部分之間存在過(guò)渡區(qū)域，為增生的無(wú)明顯異型性的纖維細(xì)胞及泡沫樣組織細(xì)胞。免疫表型：右股骨遠(yuǎn)端H3.3、CD163、p16、STAB2(+)，Ki-67增殖指數(shù)為20%；右脛骨近端H3.3、CD163(+)，p16、STAB2(灶+)，Ki-67增殖指數(shù)為30%。左腓骨近端成骨區(qū)H3.3(圖3)、CD163、p16、STAB2(+)，Ki-67增殖指數(shù)為20%；富細(xì)胞區(qū)H3.3、CD163、p16、p63(+)，Ki-67增殖指數(shù)為10%。H3F3A基因突變檢測(cè)：右股骨遠(yuǎn)端H3F3A野生型；右脛骨近端H3F3A G34W核苷酸由GGG突變?yōu)門GG；左腓骨近端H3F3A野生型。

②③

病理診斷：第1次術(shù)后病理診斷(右股骨遠(yuǎn)端)低級(jí)別骨肉瘤，(右脛骨近端)骨巨細(xì)胞瘤。第2次術(shù)后病理診斷為多中心骨巨細(xì)胞瘤(multicentric giant cell tumor, MGCT)伴惡變，惡變成分為低級(jí)別中心性骨肉瘤。

討論骨巨細(xì)胞瘤是一種常見(jiàn)的具有局部侵襲性，偶見(jiàn)轉(zhuǎn)移的原發(fā)骨腫瘤，約占原發(fā)骨腫瘤的5%，但一些亞洲國(guó)家報(bào)道的發(fā)病率較高[1-2]，可達(dá)20%。國(guó)內(nèi)Niu等[1]報(bào)道骨巨細(xì)胞瘤約占同期原發(fā)骨腫瘤的13.7%。骨巨細(xì)胞瘤一般為單中心病變，約1%的病例表現(xiàn)為多中心病變[3]，Niu等[1]報(bào)道的多中心病例占0.48%。MGCT是指患者出現(xiàn)2處或2處以上骨巨細(xì)胞瘤病灶，可分為同時(shí)性MGCT和異時(shí)性MGCT。多個(gè)病變?cè)谑状尉驮\時(shí)同時(shí)發(fā)生或2次發(fā)病間隔在6個(gè)月內(nèi)稱同時(shí)性MGCT；多個(gè)病變不是同時(shí)發(fā)生，2次發(fā)病間隔超過(guò)6個(gè)月稱異時(shí)性MGCT[3]。MGCT非常罕見(jiàn)，占所有骨巨細(xì)胞瘤的0.48%～1%[1,3]。

MGCT發(fā)病年齡比單中心骨巨細(xì)胞瘤低。文獻(xiàn)報(bào)道33.3%～59%的患者發(fā)病年齡<20歲[4]。研究發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)病率稍高，且在<20歲患者中表現(xiàn)更為明顯[5]。與單中心骨巨細(xì)胞瘤類似，MGCT最常見(jiàn)的發(fā)病部位是膝關(guān)節(jié)周圍，股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端的發(fā)病率大致相同，其次是橈骨遠(yuǎn)端、肱骨近端、脛骨遠(yuǎn)端、尺骨遠(yuǎn)端等[4]。MGCT與單中心骨巨細(xì)胞瘤相比，較多的累及手、足短骨，約占所有病灶數(shù)的8%[5]。MGCT累及部位以2處最多見(jiàn)，最多者12處[5]。MGCT的影像學(xué)表現(xiàn)與單中心骨巨細(xì)胞瘤相似。

MGCT組織病理學(xué)形態(tài)與單中心者類似。H3.3近來(lái)被認(rèn)為是診斷骨巨細(xì)胞瘤非常特異的標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道其敏感性可達(dá)90.6%～92%，特異性更是高達(dá)97.2%～99.2%[6-7]。本例3個(gè)部位病變免疫組化標(biāo)記H3.3均呈陽(yáng)性，但僅有右脛骨近端病變?yōu)楣蔷藜?xì)胞瘤的部位檢測(cè)到H3F3A基因突變，而其他2個(gè)部位均未檢測(cè)到H3F3A基因突變，可能的原因?yàn)槠渌?個(gè)部位病變以成骨為主，細(xì)胞含量較少，影響了基因突變檢測(cè)結(jié)果。另外，組織脫鈣也會(huì)影響基因突變檢測(cè)[8]。本例中低級(jí)別中心性骨肉瘤部分因脫鈣的原因行熒光原位雜交檢測(cè)MDM2基因擴(kuò)增未能成功，免疫組化檢測(cè)MDM2、CDK4呈陰性，但此部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)H3.3。對(duì)于此種表現(xiàn)，筆者認(rèn)為這正是此部分腫瘤由骨巨細(xì)胞瘤惡變而來(lái)的證據(jù)，是具有骨巨細(xì)胞瘤遺傳學(xué)特征的腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道個(gè)別骨肉瘤表達(dá)H3.3，并檢測(cè)到H3F3A突變[9]。那么此例病變有沒(méi)有可能是骨巨細(xì)胞瘤合并骨肉瘤？首先，文獻(xiàn)中報(bào)道的H3.3陽(yáng)性骨肉瘤發(fā)病年齡較無(wú)突變的病例高，與骨巨細(xì)胞瘤的好發(fā)年齡段類似，且具有H3F3A G34突變的骨肉瘤與骨巨細(xì)胞瘤的DNA甲基化水平類似，而與無(wú)H3F3A G34突變的骨肉瘤存在明顯差異。這些證據(jù)均支持具有H3F3A G34突變的骨肉瘤是由骨巨細(xì)胞瘤去分化惡變而來(lái)，只是首次發(fā)病時(shí)即已經(jīng)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。其次，從疾病發(fā)生一元論角度此例診斷為MGCT伴惡變，惡變成分為低級(jí)別中心性骨肉瘤更容易被接受。

文獻(xiàn)報(bào)道僅見(jiàn)3例MGCT惡變的報(bào)道[4,10]，均為復(fù)發(fā)后惡變，尚未見(jiàn)原發(fā)MGCT惡變的報(bào)道。Hoch等[4]報(bào)道2例MGCT惡變，惡變成分分別為骨肉瘤和纖維肉瘤，均為高級(jí)別惡性；Liu等[10]報(bào)道1例MGCT惡變?yōu)楦叻只侨饬?。本例為同時(shí)性MGCT惡變?yōu)榈图?jí)別中心性骨肉瘤，尚屬首例報(bào)道。

MGCT治療的首要目的是消滅病變并保留骨與關(guān)節(jié)功能，對(duì)于能夠手術(shù)治療的病灶盡可能完全切除，對(duì)于難以手術(shù)治療的MGCT可選擇denosumab治療[11]。文獻(xiàn)報(bào)道MGCT的復(fù)發(fā)率為13.9%～34%[5]，Hoch等[4]報(bào)道的復(fù)發(fā)率為26%，認(rèn)為其與單中心骨巨細(xì)胞的復(fù)發(fā)率大致相似。與單中心骨巨細(xì)胞瘤相比，MGCT發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的比例稍高，可達(dá)5%～10%，而單中心骨巨細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移率為1%～2%[3]。本例患者術(shù)后接受6周期化療。截至2019年7月，患者病情穩(wěn)定，無(wú)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。