張新鵬，孔令紅，焦 陽，劉曉剛，王 璐，吳希蘭

妊娠滋養(yǎng)細胞疾病(gestational trophoblastic disease, GTD)包含一系列從良性到惡性分化譜系的非腫瘤及腫瘤性病變。胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor， PSTT)是其中一種較為罕見的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，血清HCG通常呈陰性或低水平[1]。胎盤部位過度反應(exaggerated placental site, EPS)是一種比較少見的妊娠滋養(yǎng)細胞非腫瘤性疾病。PSTT與EPS均來源于絨毛外種植部位中間型滋養(yǎng)細胞的分化，本文旨在探討PSTT和EPS的臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷要點，旨在加深臨床及病理醫(yī)師對病變的認識，避免誤診、誤治。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集北京市垂楊柳醫(yī)院病理科2005～2019年間診斷的4例子宮PSTT及12例EPS。4例PSTT患者均表現(xiàn)為停經伴不規(guī)則陰道出血，B超提示子宮增大及宮內異?；芈暎?2例EPS患者表現(xiàn)為流產術后、引產術后或足月妊娠后不規(guī)則陰道出血。所有病例的診斷均由兩名病理醫(yī)師參照WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)新分類標準進行復審。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，免疫組化染色采用EnVision兩步法，二甲苯脫蠟及梯度乙醇逐步水化，高溫、高壓抗原熱修復2 min，自然冷卻至室溫。3%H2O2浸泡10 min，依次滴加一抗工作液，4 ℃過夜，二抗試劑A(增強劑)37 ℃放置20 min，二抗試劑B(酶標復合物)37 ℃放置20 min，DAB顯色，蘇木精復染，脫水封固。一抗CK、CD31、CK8、HPL、HCG、Inhibin-α、PLAP、p63、SMA、HMB-45、CK5、p53、PR、Ki-67等均購自北京中杉金橋公司，二抗為鼠兔通用型抗體，PBS代替一抗作為陰性對照。

2 結果

2.1 臨床特征4例子宮PSTT患者年齡24～38歲，平均年齡(30.2±6.1)歲，妊娠史1～8次，平均(4.0±3.1)次，距上次妊娠間隔8～26個月，平均(16.7±7.4)個月；因停經12～62天伴不規(guī)則陰道出血3～15天就診；實驗室檢查示血清β-HCG值升高，2 819～6 526 mU/mL，平均(4 080.5±1 663.8) mU/mL，術后1個月血清β-HCG值降至8.60～26.32 mU/mL，平均(15.6±7.6)mU/mL；超聲檢查示子宮增大，肌壁回聲不均，子宮內可見不均勻回聲區(qū)，有極少或無明顯血流信號；3例患者行全子宮切除術，F(xiàn)IGO分期為Ⅰ期，術后給予博來霉素+依托泊苷+順鉑(BEP方案)輔助性化療3個周期，隨訪32～136個月，均無瘤存活，1例患者行宮腔鏡下腫物切除術及BEP方案輔助性化療，術后1個月再次診刮子宮內膜組織未查及腫瘤細胞，隨訪4個月，患者存活，未見腫瘤復發(fā)及轉移。12例EPS患者年齡21～36歲，平均年齡(28.1±4.5)歲，妊娠史1～3次，平均(1.6±0.7)次；就診原因：4例早孕流產術后陰道出血，5例中期引產術后陰道出血，3例足月妊娠后陰道出血。1例行全子宮切除術，11例行診刮及活檢術，術后隨訪1～3個月，均無再次陰道出血等異常臨床表現(xiàn)。

2.2 病理檢查

2.1.1眼觀 PSTT全切子宮標本3例，子宮后壁及子宮底可見灰紅至暗紅色結節(jié)狀腫物，大小4 cm×3 cm×2 cm、2 cm×2 cm×1 cm及1.5 cm×1 cm×1 cm，平均最大徑(2.5±1.3)cm，切面實性，質略軟，與肌層界限欠清(圖1)；宮腔鏡下腫物切除標本1例，破碎組織多塊，總體積1 cm×1 cm×1 cm，色灰紅。EPS全切子宮標本1例，子宮腔及肌壁內未見腫物，局部子宮黏膜粗糙伴出血；11例診刮及活檢標本，大小1 cm×1 cm×1 cm～3 cm×2 cm×2 cm，色灰紅，質中。

①②③④⑤⑥

2.2.2鏡檢 PSTT腫瘤細胞豐富，呈多角形、梭形或卵圓形，分割、穿插平滑肌組織，彌漫性、巢片狀浸潤性生長，有少量多核瘤細胞，核分裂象(1～5個/10 HPF)；細胞核圓形或卵圓形，染色質呈粗顆粒狀，部分核仁較顯著，胞質嗜酸性，胞界欠清，可見血管內瘤栓(1/4)及間質纖維素樣物質沉積(圖2～4)，3例全子宮切除標本中瘤細胞浸潤深度均<1/2肌壁，腫物切除標本中瘤細胞侵犯淺層平滑肌組織、深部切緣未累及。EPS可見形態(tài)較溫和的多角形、圓形或梭形單核滋養(yǎng)細胞稀疏散在、簇狀、條索狀分布于子宮內膜及平滑肌組織內，可見合體滋養(yǎng)細胞，局部細胞較豐富，可見滋養(yǎng)細胞取代血管內皮細胞重塑血管現(xiàn)象，未見核分裂象(圖5)，4例可見絨毛結構。

2.3 免疫表型PSTT細胞CK、CK8和HPL(圖6)均陽性，HCG和Inhibin-α灶狀陽性，PLAP、p63、SMA、SALL-4、CK5、p53和PR均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為10%～30%。EPS免疫表型類似于PSTT，Ki-67增殖指數(shù)為0～2%。

2.4 病理診斷4例為胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤；12例為胎盤部位過度反應。

2.5 隨訪4例PSTT患者隨訪4～136個月，12例EPS患者隨訪1～3個月，均健康存活。

3 討論

PSTT占妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的0.2%～3%，發(fā)病率約1/10萬，平均診斷年齡29～35歲，距前次妊娠平均間隔3～36個月[2]，前次妊娠多為足月產或早產，也有繼發(fā)于自然流產或水泡狀胎塊的報道[3]。患者最常見的臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，其次為閉經，罕見并發(fā)腎病綜合征、男性化、溢乳、紅細胞增多癥、血栓性微血管病[4]。Zhou等[5]認為PSTT可表現(xiàn)出三種超聲影像模式，本組超聲影像表現(xiàn)為子宮腔內不均勻實性腫塊影，具有極少至中等程度血流信號，與其描述的Ⅰ型表現(xiàn)類似。PSTT患者血清β-HCG呈低水平(0.5～8 300 mU/mL)，病變嚴重程度與血清β-HCG高低不成正比，不能用于判斷疾病預后，可作為PSTT病情監(jiān)測指標[6]。在血清β-HCG持續(xù)低水平情況下，游離β-HCG與總β-HCG比值對妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤鑒別是一種有用的生化指標，若血游離β-HCG>30%，強烈提示PSTT[7]。本組PSTT患者血清β-HCG呈低水平，術后1個月復查數(shù)值顯著降低，并逐漸降至正常值范圍，提示治療有效。EPS是種植部位中間型滋養(yǎng)細胞增生，超出了正常范圍，但通常局限于淺肌層內，屬于非腫瘤性病變。該疾病常有妊娠及流產病史，臨床常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血[8]，本組臨床表現(xiàn)無其他特殊表現(xiàn)。

PSTT大體呈結節(jié)狀、息肉狀突入子宮腔內或為肌壁內結節(jié)，切面常淺黃、灰紅至棕褐色，質軟，可有灶性出血及壞死。妊娠相關的種植部位中間型滋養(yǎng)細胞通常局限于淺肌層內，而PSTT瘤細胞更具有侵襲性，可侵犯漿膜及子宮旁組織，本組3例全子宮切除標本腫瘤呈結節(jié)狀突入子宮腔，瘤細胞侵犯肌層深度<1/2，1例呈息肉狀，宮腔鏡手術后偶然發(fā)現(xiàn)。鏡下可見形態(tài)較單一的瘤細胞浸潤性生長，呈實性片狀、巢狀、條索狀等結構排列，瘤細胞多角形、圓形或梭形，胞質嗜酸或透明，細胞核染色深，形態(tài)不規(guī)則，核分裂象多少不等，多數(shù)<5個/10 HPF，多核瘤細胞少見。瘤細胞在子宮肌層平滑肌束間穿插、浸潤性生長，很少破壞其結構，通常缺乏大片的出血及壞死，瘤細胞間常有纖維素樣物質沉積，瘤細胞可取代血管內皮細胞重塑血管結構，類似于妊娠時種植部位中間型滋養(yǎng)細胞的表現(xiàn)。免疫表型：瘤細胞CK、CK8和HPL均陽性，Inhibin-α及HCG灶狀陽性，PLAP、p63、SMA、HMB-45、CK5、p53和PR均陰性，Ki-67增殖指數(shù)為10%～30%，與文獻報道基本相符[9]，這些常規(guī)免疫組化抗體的應用可以滿足PSTT診斷與鑒別診斷的需求，必要時可以增加一些輔助抗體作為PSTT診斷的依據(jù)，如CD146、GATA-3、MUC-4、CD10、Glypican-3[10]等。EPS是與PSST具有類似分化特征的非腫瘤性病變，滋養(yǎng)細胞過度增生超出正常范圍，浸潤平滑肌組織生長，尤其當增生細胞豐富時，與PSTT在鏡下鑒別有一定困難，合體滋養(yǎng)細胞數(shù)量也可增多，但EPS病變較局限、表淺，無腫塊形成，核分裂象罕見，常可見殘存的絨毛和蛻膜組織，EPS免疫表型類似于PSTT，但Ki-67增殖指數(shù)低，與PSTT具有鑒別意義，PSTT的發(fā)生與EPS是否存在相關性值得深入探究。

PSTT和EPS還需與其他滋養(yǎng)細胞疾病進行鑒別。(1)絨毛膜細胞癌：來源于絨毛滋養(yǎng)細胞的腫瘤，常繼發(fā)于完全性水泡狀胎塊，血和尿HCG常顯著升高，該腫瘤惡性程度較高，常常發(fā)生肺轉移。腫瘤細胞呈滋養(yǎng)細胞和合體滋養(yǎng)細胞雙相分化或三向分化，異型性及多形性顯著，核分裂象豐富，常伴有顯著的出血、壞死，而腫瘤間質中缺乏血管成分，免疫組化標記HCG呈強陽性，HPL陰性或灶狀陽性[11]。(2)上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)：來源于絨毛膜中間型滋養(yǎng)細胞的腫瘤，腫瘤細胞形態(tài)大小較一致，常呈巢狀生長，瘤細胞間可見嗜酸性透明變基質沉積，常伴有地圖樣壞死，免疫組化標記瘤細胞核p63陽性，具有鑒別診斷意義。(3)胎盤部位結節(jié)(placental site nodule, PSN)：來源于絨毛膜中間型滋養(yǎng)葉細胞的非腫瘤性病變，常于診刮標本中偶然發(fā)現(xiàn)，距離上次妊娠間隔可較長。病變呈單發(fā)或多發(fā)的玻璃樣變性的結節(jié)，結節(jié)內可見多少不等的滋養(yǎng)細胞，細胞具有多形性，胞質透亮或紅染，核分裂象罕見，Ki-67核增殖指數(shù)低[12]。其次，PSTT還應與鱗癌、惡性黑色素瘤、平滑肌肉瘤等進行鑒別，依靠細胞形態(tài)特征及免疫表型較易區(qū)分。

手術切除是治療PSTT的首選方法，對于FIGO分期Ⅰ期的患者，全子宮切除術后患者總體生存率高[13]，對有生育需求的年輕患者，如果病變局限，并且無高危因素，可采取保留生育功能的手術方案。對于高危PSTT患者，建議術后輔以化療，高危因素包括：距前次妊娠間隔時間>4年、浸潤深肌層、漿膜侵犯、具有較高的核分裂象指數(shù)、FIGO分期Ⅱ期[14]。Baergen等[15]研究表明，PSTT臨床預后與以下因素相關：(1)患者發(fā)病年齡>35歲；(2)與上次妊娠間隔>2年；(3)血清HCG>1 000 mIU/mL；(4)核分裂象≥5個/10 HPF。本組4例PSTT患者治療后隨訪4～136個月，均健康生存，提示PSTT是一種生物學行為較為惰性的腫瘤。EPS是一種反應性良性病變，清除病灶后通常無需特殊處理。

總之，PSTT和EPS是具有種植部位中間型滋養(yǎng)細胞分化形態(tài)特征的腫瘤性和非腫瘤性病變，兩者具有不同的生物學行為，根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)及免疫表型特點有助于鑒別。