湯止戈 陳可可 鄧坦 雷勝飛 賀湘玲

（湖南師范大學第一附屬醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院1.兒童醫(yī)學中心血液腫瘤科；2.腫瘤科，湖南長沙 410005）

兒童神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma，NB）占兒童惡性腫瘤的6%～10%，是目前嬰幼兒時期最常見的惡性顱外實體腫瘤，其導致的病死率占兒童惡性腫瘤的15%［1］。NB的特點表現(xiàn)為起病隱匿、惡性度高、病情進展迅速、早期即容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。大部分患兒確診時已屬于晚期，遠期預后差。即使在某些發(fā)達國家，晚期患兒的長期生存率不超過50%。近年來，多學科聯(lián)合治療（multidisciplinary team，MDT）在兒童實體腫瘤治療中被廣泛推廣。其中放射治療（簡稱放療）是目前我國提高高危NB生存率的突破口之一。高危組鞏固治療階段，手術(shù)、術(shù)后化療或自體干細胞移植后使用放療已被證實可以降低局部復發(fā)率［2］。近些年，放療技術(shù)突飛猛進，調(diào)強適形放療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）、三維適形放療、影像指引放療等精準放療技術(shù)逐漸應用于臨床［3］。精準放療要求精確的定位、計劃設(shè)計、劑量計算、精準執(zhí)行，它包括三維圖像處理技術(shù)、高精度的劑量計算算法、尖端的直線加速器系列技術(shù)等［4］。該技術(shù)不但具有高精準性，能有效保護周圍組織器官，同時還能提高局控率從而提高生存率。國內(nèi)外已有大量數(shù)據(jù)證實了IMRT的可靠性［5］。并且IMRT在腎臟保護方面的劑量優(yōu)勢［6］，使得其更加適用于以腹膜后原發(fā)為主的兒童NB。

本研究分析湖南省人民醫(yī)院兒童血液腫瘤科從2018年4月至2020年12月收治確診并完成IMRT的高危組NB患兒。對其臨床資料，包括實驗室檢查結(jié)果、放療劑量、鎮(zhèn)靜方式及固定方法等進行回顧性分析。對NB放療的臨床經(jīng)驗進行總結(jié)，對精準放療的安全性、有效性進行評估，為進一步優(yōu)化NB的診治，提高NB患兒的生存率提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年4月至2020年12月湖南省人民醫(yī)院兒童血液腫瘤科診斷為NB的高?；純?4例為研究對象，所有患兒年齡均小于14歲，均接受IMRT治療。NB的診斷標準參照《兒童神經(jīng)母細胞瘤診療專家共識》［7］，危險度分層參照美國兒童腫瘤協(xié)作組危險度分組系統(tǒng)［8］。

1.2 資料收集

收集24例接受IMRT治療的NB高?；純旱呐R床資料。其中包括年齡、性別、實驗室檢查結(jié)果、放療輻射范圍、放療次數(shù)、放療單次劑量，以及治療期間出現(xiàn)的不良反應及疾病轉(zhuǎn)歸等。本研究已征得家屬同意并獲得湖南省人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準 ［（2018）科研倫審第（71）號］。

1.3 放射治療

（1）放療部位：所有患兒均進行了原發(fā)瘤灶放療。部分患兒同時進行了殘留區(qū)或轉(zhuǎn)移瘤灶區(qū)放療。

（2）放療時間：①自體造血干細胞移植術(shù)后第28～42天進行放療。②未進行干細胞移植的患兒于化療結(jié)束后第21～28天進行放療。

（3）放療范圍：根據(jù)電子計算機斷層掃描、核磁共振成像、正電子發(fā)射計算機斷層顯像進行靶區(qū)勾畫，本中心以原發(fā)腹腔NB為主，均為術(shù)后行放射治療，為保護正常組織，殘留病灶計劃靶區(qū)=臨床靶區(qū)［腫瘤靶區(qū)（手術(shù)后殘留病灶）+1～2 cm］+5 mm；原發(fā)病灶計劃靶區(qū)=臨床靶區(qū)［腫瘤靶區(qū)（誘導化療后，手術(shù)前的腫瘤區(qū)域）+1～2 cm］+5 mm。

（4）放療劑量：如患兒腫瘤完全切除，則放療劑量為21.6 Gy/12次；若術(shù)后有殘留，手術(shù)殘留區(qū)需另加量14.4 Gy/8次。

（5）放療不良反應評價：根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（CTCAE 5.0版）［9］，對不良事件強度進行分級。其中主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、重要器官的急慢性放射損傷等。

（6）放療鎮(zhèn)靜及心理支持：大年齡患兒通過溝通及心理支持完成放療。對于低齡及部分無法配合放療的患兒，首先規(guī)律放療時間，其次需剝奪睡眠，口服10%水合氯醛（0.3～0.5 mL/kg）、右美托咪定滴鼻（2μg/kg）或靜脈使用咪達唑侖（0.1～0.3 mg/kg）鎮(zhèn)靜完成治療。

1.4 隨訪

隨訪截至2020年12月28日或發(fā)生終點事件（死亡），多數(shù)患兒長期門診隨訪，少數(shù)患兒進行電話隨訪。隨訪內(nèi)容為：患兒生存情況、不良反應及實驗室檢查結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料以例數(shù)或百分率（%）表示，Kaplan-Meier法進行生存分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

24例接受放療的高危NB患兒放療類型均為IMRT，其中男14例，女10例；年齡39～114個月，平均年齡（65±23）個月，中位年齡59個月。原發(fā)瘤灶23例位于腹部，1例位于縱隔；初診時存在遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，骨轉(zhuǎn)移2例（顱骨1例，股骨1例），肝臟轉(zhuǎn)移1例，骨髓轉(zhuǎn)移1例，肺部轉(zhuǎn)移1例。放療時患兒中位年齡41.5個月，6例（25%）患兒進行了殘留灶或轉(zhuǎn)移灶放療。

2.2 放療靶區(qū)

IMRT通過計算機優(yōu)化采用多野等中心及逆向設(shè)計治療計劃，先將照射野變成多個子野，然后依靠多葉光柵等手段調(diào)節(jié)每個子野，使得靶區(qū)適形性更高，是3D適形放療的下一步發(fā)展。逆向計劃過程，首先確定靶區(qū)和周圍需要保護的器官的形狀、位置，需要給予的照射和限制劑量大小，確定所需要形成的三維劑量分布，從而確定合適的照射方式和計劃。圖1為某患兒放療計劃靶區(qū)圖，顯示IMRT與傳統(tǒng)放療計劃的軸向比較。右圖為IMRT計劃，相較于左圖傳統(tǒng)放療計劃，其在計劃靶區(qū)周圍具有較高的保形性，減少腎臟的照射，有效地保護了臟器。

2.3 放療完成情況及治療效果

24例接受IMRT的高危NB患兒，原發(fā)部位放療輻射劑量范圍為14.4～36.0 Gy，平均劑量為（22±3）Gy，每日劑量為1.8～2.0 Gy；總次數(shù)8～20次，平均次數(shù)11.9次；隨訪中位時間為13.5個月。至隨訪結(jié)束時，23例（96%）疾病穩(wěn)定，1例死亡。分析死亡原因：患兒為Ⅳ期高危兒，NB原發(fā)部位為腹膜后腎上腺，且伴右側(cè)股骨為主的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；聯(lián)合化療及手術(shù)后對原發(fā)部位行IMRT治療，放療結(jié)束隨訪14個月后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶復發(fā)，其原發(fā)部位未見腫瘤組織，家屬放棄治療后死亡。另18例患兒無事件生存，5例帶瘤生存，局部控制率為78%，具體生存曲線見圖2。

圖1 IMRT與傳統(tǒng)放療計劃比較 患兒女，3歲。左圖紅色區(qū)域為常規(guī)放療計劃靶區(qū)；右圖藍色區(qū)域為IMRT計劃靶區(qū)，右側(cè)腎臟及周圍正常組織得以保護。

圖2 24例NB高?；純荷媲€圖

2.4 不良反應

24例高危NB患兒完成IMRT，放療過程中3例出現(xiàn)咳嗽，2例出現(xiàn)腹瀉，1例出現(xiàn)嘔吐。放療后2周，血肌酐范圍值為2.3～70.1μmol/L，平均值為（24±13）μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶范圍值為9.1～65.3 U/L，平均值為（29±14）U/L，均基本正常。根據(jù)CTCAE 5.0版評估，放療開始后1～2周出現(xiàn)骨髓抑制Ⅲ度10例，Ⅳ度2例；放療開始后3～4周出現(xiàn)骨髓抑制Ⅲ度4例，Ⅳ度1例，具體詳見表1。至隨訪結(jié)束，所有患兒未出現(xiàn)肝臟、腎臟等臟器功能損害。

表1 24例患兒放療后骨髓抑制情況 ［例（%）］

3 討論

NB發(fā)病率高，占兒童惡性腫瘤的8%～10%，僅次于急性淋巴細胞白血病及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。根據(jù)美國兒童腫瘤協(xié)作組統(tǒng)計，每年新發(fā)NB患兒超過650/1 000 000［10］，且因其異質(zhì)性導致臨床癥狀與實際病情有明顯差異，所以起病較隱匿，絕大多數(shù)患兒診斷時已遠處轉(zhuǎn)移，屬于高危。NB病理類型主要為小圓細胞瘤，對放療敏感，放療能有效提高高危NB患兒的局部控制率［11］。我中心精準放療類型主要為IMRT，根據(jù)本組24例接受IMRT患兒數(shù)據(jù)分析，至隨訪結(jié)束，23例（96%）疾病穩(wěn)定，與既往研究報道的局部控制率84%～100%相符，從而驗證IMRT對NB局部控制率的有效性［12］。

IMRT的短期不良反應包括惡心、嘔吐、骨髓抑制、黏膜炎等。根據(jù)本中心研究表明，短期不良反應主要為骨髓抑制，一般在放療開始后1～2周出現(xiàn)，放療開始后3～4周逐漸恢復。通過血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等實驗室檢查，暫未發(fā)現(xiàn)有重要臟器功能損害，從而證實IMRT短期安全性是可靠的。根據(jù)Sidell等［13］學者建議，考慮到本中心隨訪中位時間為13.5個月，時間較短，因此無法從我們的數(shù)據(jù)中得出IMRT是否增加二次惡性腫瘤的風險，所以在兒童患者中運用IMRT治療時，必須謹慎考慮這一點。特別是對于擴展的放射治療領(lǐng)域，例如顱內(nèi)或覆蓋區(qū)域，其中將包含大量正常組織。同時后續(xù)我們還需關(guān)注患兒骨骼生長、內(nèi)分泌系統(tǒng)等。應用Kaplan-Meier法計算24例行IMRT患兒的生存率，證實IMRT能有效提高生存率，近期療效顯著。對于部分頭部轉(zhuǎn)移的NB患兒施行放療，使用螺旋斷層放療技術(shù)模式（Tomo therapy，TOMO）能更好地保護兒童腦部組織。TOMO是目前最先進的放療技術(shù)，它擁有腫瘤適形性更高，腫瘤劑量強度調(diào)節(jié)更加精確，腫瘤周圍正常組織劑量調(diào)節(jié)更細等特點，能更有效地保護兒童生長發(fā)育。但目前國內(nèi)有TOMO兒童放療條件的醫(yī)院非常稀少，治療費用也十分高昂，無法大規(guī)模推廣應用。

目前NB患兒無法完成放療的主要原因是低齡兒童依從性低，所以放療前鎮(zhèn)靜是兒童放療成功的關(guān)鍵。有效、簡易的鎮(zhèn)靜方式，可以減少患兒的恐懼和痛苦，有助于放療的順利完成。本中心從2018年開始探索放療鎮(zhèn)靜的有效方法。目前主要通過兒童睡眠剝奪及包括水合氯醛、右美托咪定及咪達唑侖等鎮(zhèn)靜藥物單獨或聯(lián)合使用，可以達到滿意的鎮(zhèn)靜效果，且近遠期無不良反應。其中水合氯醛、咪達唑侖廣泛應用于臨床，而右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有給藥方式簡單，對腎、腦等重要器官不良反應輕微，且不抑制呼吸等優(yōu)勢［14］。目前我中心共完成放療鎮(zhèn)靜280例次，主要通過兒童睡眠剝奪及多種途徑使用1種或多種鎮(zhèn)靜藥物順利完成放療。除藥物鎮(zhèn)靜方法，兒童放療全程的心理支持也十分重要。首先是放療需要單獨進行，放療前了解和熟悉放療環(huán)境能讓患兒放松心情，降低恐懼；其次通過言語鼓勵，創(chuàng)造臆想空間，獎勵機制等方法可進一步增加非鎮(zhèn)靜下患兒的放療成功率，最后是放療后對鎮(zhèn)靜蘇醒及非鎮(zhèn)靜患兒的心理支持［15］。結(jié)合頭頸肩面罩和熱塑體模的固定技術(shù)，可使患兒高效、安全地完成連續(xù)放療。

近年來，NB通過手術(shù)切除、聯(lián)合化療、放療、免疫治療等綜合治療的方式，生存率較前有了很大的提高，但總體生存率仍低于歐美國家的70%～78%［16］。所以精準放療是提高我國NB生存率的發(fā)展方向。最新研究也表明，將靶向治療藥物（包括小分子、放射線核素和免疫治療）整合到現(xiàn)代治療方案中是NB未來治療發(fā)展的方向，同時也有助于發(fā)現(xiàn)預測性的生物標志物。通過密切監(jiān)測生物標志物，有望在未來為特定人群帶來更有效、不良反應更小的治療［17］。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。