陳麗姣 王明凱 秦雪琴 王麗芬

云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021

2020年1月12日，世界衛(wèi)生組織將發(fā)生于2019年底的傳染性肺炎病原體正式命名為“2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)”[1]，隨著對2019-nCoV病原學(xué)、實驗室檢查、中西醫(yī)認(rèn)識及治療的不斷深入，2020年2月7日，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布通知將“新型冠狀病毒感染的肺炎”暫命名為“新型冠狀病毒肺炎”，簡稱“新冠肺炎”[2]。目前對新冠病毒的理論及臨床資料認(rèn)識尚不完整，使得在新冠肺炎的防控和治療上面臨諸多挑戰(zhàn)。新冠肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”“瘟疫”范疇，而中醫(yī)藥在防治疫病方面歷史悠久，譬如在明清時期的天花、水痘及2003年爆發(fā)的SARS病毒的防治中，中醫(yī)藥均發(fā)揮了關(guān)鍵作用。而在當(dāng)前的新冠肺炎疫情的防控及治療中，中西醫(yī)結(jié)合治療在改善患者癥狀、縮短療程、降低死亡率等方面療效確切[3]，本文利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)疫情發(fā)生以來臨床醫(yī)生治療新冠肺炎療效確切病例的用藥配伍及用方規(guī)律，以期為臨床診療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索2020年1月1日至2020年4月5日的中醫(yī)藥干預(yù)治療新冠肺炎相關(guān)文獻，范圍包括中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊(VIP)、中國生物文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方全文數(shù)據(jù)庫已發(fā)表的文獻，根據(jù)不同中文數(shù)據(jù)庫的特征，以題名或主題詞(新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)辨證論治、新型冠狀病毒肺炎的中西醫(yī)驗案、新型冠狀病毒肺炎的中西醫(yī)治療病例、中醫(yī)藥治療新型冠狀病毒肺炎的療效)+題名或主題詞(中藥、中醫(yī)、湯劑、方劑)進行檢索；所有檢索策略均通過多次預(yù)檢索確定，以避免遺漏。共檢出110篇相關(guān)文獻，從中篩查出23篇中醫(yī)干預(yù)治療新冠肺炎臨床病例類文獻[4-26]。檢索流程如圖1所示。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)(即新冠病毒核酸檢測陽性)并確診為新型冠狀病毒肺炎；②治療后有規(guī)范的療效評價指標(biāo)(核酸檢測至少兩次陰性)；③文獻中中藥湯劑有具體藥物、劑量及方名。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法確診為新型冠狀病毒肺炎；②治療后沒有規(guī)范的療效評價指標(biāo)(核酸檢測達不到至少兩次陰性)；③文獻中中藥湯劑未提供具體藥物劑量及方名。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 中藥名稱因炮制、地域、品種等不同而存在差異，為確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，將異名同藥的藥物根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》[27]做統(tǒng)一規(guī)范，如“姜半夏”“法半夏”統(tǒng)稱半夏收錄，根據(jù)不同用藥部位不同，將“蟬衣”統(tǒng)稱為蟬蛻。藥物的藥性歸經(jīng)根據(jù)《中藥學(xué)》[28]規(guī)范，如“桔?！保夯抵箍绕酱帲云?，歸肺經(jīng)。處方出處及朝代根據(jù)《方劑學(xué)》[29]進行規(guī)范。

1.5 統(tǒng)計方法 篩選出符合要求并規(guī)范整理出中藥復(fù)方藥物數(shù)據(jù)，包括藥物作用，藥性及歸經(jīng)，采用二分類的量化方法處理，將每味中藥按“無=0，有=1”進行賦值，錄入Excel 2010軟件，建立電子數(shù)據(jù)庫，并采用Spss 20.0對藥物頻次進行描述性統(tǒng)計，其中占方頻率=出現(xiàn)頻次/中藥湯劑復(fù)方總數(shù)，用藥頻率=出現(xiàn)頻次/總頻次。采用Weka 3.8對藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進行分析，其中支持度是包含前項A的記錄與總記錄的比值；置信度是包含前項A也包含后項B的記錄數(shù)與所有含A的記錄數(shù)的比值；提升度是包含前項A也包含后項B的記錄數(shù)與所有含B的記錄數(shù)的比值；IfAthenB，則他的支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(AandB)/p(A)；提升度為：L=p(AandB)/p(B)。本研究選擇以最小支持度25%、最小置信度70%和最大前項數(shù)1進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用Cytoscape 3.6.1用所得關(guān)聯(lián)規(guī)則制作出網(wǎng)絡(luò)視圖，再根據(jù)網(wǎng)絡(luò)視圖，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，進行層次聚類分析，得到治療新冠肺炎的新方組合。將以上檢索到的方劑導(dǎo)入到Excel 2010軟件進行匯總，建立方劑電子數(shù)據(jù)表，并對各方劑出現(xiàn)的頻次進行統(tǒng)計，其中用方頻率=方劑出現(xiàn)頻次/方劑總數(shù)。通過歸納，整理出方劑出自的醫(yī)書及朝代，用柱狀統(tǒng)計圖的形式表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻數(shù)據(jù)篩選結(jié)果 根據(jù)上述收索中醫(yī)中藥干預(yù)治療新冠肺炎110篇，參照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入23篇中醫(yī)干預(yù)治療新冠病毒肺炎臨床病例類文獻，其中涉及中藥復(fù)方湯劑71首；中藥145味，累計使用總頻次934味次，藥性總頻次934次，歸經(jīng)總頻次2538次。

2.2 高頻藥物使用分布 統(tǒng)計結(jié)果示：使用頻次≥9的藥物分別為甘草、茯苓、杏仁、半夏等，累計使用頻次567次，累計占總頻次(934次)的60.70%。見表1。

表1 高頻藥物使用分布表

2.3 高頻藥物功效分布 統(tǒng)計結(jié)果示：使用頻次≥9的藥物功效分別為化痰止咳平喘藥、化濕藥、解表藥等8類，以上功效的藥物累計頻次567次，累計占總頻次(934次)的60.70%。見表2。

2.4 高頻藥物藥性分布 統(tǒng)計結(jié)果示：使用頻次≥9的藥物藥性分別為溫性、寒性、平性、涼性。以上藥性累計使用頻次567次，累計占藥性總頻次(934次)的60.70%。見表3。

表3 高頻藥物藥性分布表

2.5 高頻藥物歸經(jīng)分布 統(tǒng)計結(jié)果示：使用頻次≥9的藥物歸經(jīng)分別為肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)等10類，以上歸經(jīng)累計使用頻次1633次，累計占歸經(jīng)總頻次(2538次)的64.34。見表4。

表4 高頻藥物藥歸經(jīng)分布

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 本研究選擇以最小支持度25%、最小置信度70%和最大前項數(shù)1進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可得22個常用藥物組合；所得藥對配伍規(guī)則結(jié)果。見表5；根據(jù)藥對的關(guān)聯(lián)規(guī)則，采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式將藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來。如圖2所示。

表5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.7 基于層次聚類的新處方 找到新的方劑組合藥物規(guī)律是研究的另一個目標(biāo)，在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，依據(jù)篩選出的治療新冠肺炎的方劑數(shù)量和不同預(yù)讀參數(shù)，應(yīng)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，計算后進行了熵層次聚類分析，總結(jié)出治療新冠肺炎的5首新方。結(jié)果見表6。

表6 基于熵層次聚類的新處方

2.8 治療新冠肺炎的主要處方 統(tǒng)計結(jié)果示：使用頻次≥4的方劑分別為麻杏石甘湯、小柴胡湯、達原飲等7首方劑，以上方劑累計使用頻次23次，累計占方劑總頻次(100次)的23.00%。見表7。

表7 治療新冠肺炎處方一覽表

2.9 治療新冠肺炎方劑出處 統(tǒng)計結(jié)果示：使用頻次≥4的方劑分別出自東漢的《傷寒論》、宋代的《太平惠民和劑局方》等8本醫(yī)書，以上醫(yī)書累計出現(xiàn)頻次77次，累計占方劑總頻次(100次)的77.00%，采用柱狀圖的方式將其展示出來，如圖3所示。

3 討論

當(dāng)下蔓延全球的新型冠狀病毒肺炎在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“疫病”“瘟疫”范疇。中國認(rèn)識及治療此病源來已久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病癥相似”，指出疫病的傳染性之強。吳又可在《溫疫論》中指出“疫者感天地之疬氣……此氣之來，無論老少強弱，觸之者即病?！睆娬{(diào)了瘟疫由感受“疬氣”而來，并提出“一病自有一氣”。各時期的醫(yī)家通過辨證論治，對 “疫病”的治療提出了各自的觀點。建安年間，傷寒肆虐，仲景在《傷寒論》中提出“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，根據(jù)疫病的病期、癥狀不同，采用解表發(fā)汗法、和法、宣肺排痰、瀉熱逐瘀等不同治法[30]。孫思邈在《千金方》中指出“治時氣，表里大熱欲死方”，擅用解表清里攻下之法，并首用生地黃煎治療大熱傷陰余熱未除之癥[8]。李杲治病首重陽明，李杲曾親歷大疫，他以甘溫健脾之名方補中益氣湯治療疫病，與《黃帝內(nèi)經(jīng)》扶正祛邪的理論不謀而合[31]。吳又可認(rèn)為疫病初期，邪入膜原，創(chuàng)立“達原飲”以開原達膜、疏利邪氣，“達原飲”被后世醫(yī)家奉為“疫病仙方”[32]。

針對此次疫病，現(xiàn)代醫(yī)家也提出了不同的觀點和治療方法。王剛等[33-34]根據(jù)患者臨床癥狀認(rèn)為此次新冠肺炎多屬“寒濕疫”“濕毒疫”，后期多見“脾肺兩虛”“肺衛(wèi)不宣”之證，前期治療以化濕辟穢解毒為大法，兼解肌達邪，宣肺止咳，后期治療以理氣和中、養(yǎng)陰益肺為主。鄭榕等[35]把四時氣候及患者癥狀表現(xiàn)結(jié)合起來，亦認(rèn)為新冠肺炎多屬“寒濕疫毒”型，初期治療以藿香正氣散、達原飲化濕辟穢解毒，中期以宣白承氣湯、厚樸夏苓湯宣肺瀉熱止咳，重癥期可選用參附湯、四逆湯回陽救逆，后期以參苓白術(shù)散、六君子湯健脾益氣。

通過本次統(tǒng)計結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，臨床治療新冠肺炎常用甘草、茯苓、杏仁、半夏、黃芩、麻黃、藿香、柴胡等藥物，這些藥物多是健脾化濕、辟穢解毒、宣肺止咳之品。四氣以溫性、寒性、平性為多，且歸經(jīng)為肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)為主；通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示高頻藥對為麻黃——石膏、石膏——杏仁、桔梗——甘草、陳皮——茯苓、柴胡——黃芩等藥物。對單個藥物組合的分析，可以發(fā)現(xiàn)其功效以宣肺平喘、燥濕健脾為主。

基于層次聚類的新方組合有：①陳皮、茯苓、桔梗、甘草；②半夏、柴胡、茯苓、甘草；③麻黃、杏仁、石膏、甘草；④茯苓、藿香、白術(shù)、薏苡仁、陳皮、半夏、甘草；⑤甘草、柴胡、桔梗、黃芩、石膏、杏仁、麻黃、陳皮、薏苡仁、茯苓、藿香、半夏，新處方的藥物組成功效以健脾燥濕、解表透邪、止咳平喘為治則，祛邪的同時固護正氣。

對方劑及方劑出處的整理和歸納，發(fā)現(xiàn)其用方多出自于《傷寒論》中的麻杏石甘湯、小柴胡湯等，也有部分是《溫病條辨》《溫疫論》中的方，多來源于漢、宋、明、清的典籍。由仲景的《傷寒論》中的麻杏石甘湯、小柴胡湯、五苓散、射干麻黃湯合方組成的“清肺排毒湯”是此次治療新冠肺炎的一大用方，截至2020年2月17日，各醫(yī)療機構(gòu)使用“清肺排毒湯”治療的701例新冠肺炎患者療效確切，愈后良好[36]。而本次對新冠肺炎臨床病例用方的數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果也多是《傷寒論》之方，用方頻次高達30%，與當(dāng)前醫(yī)家在臨床上治療新冠肺炎的常用方多一致。