唐翠華，董 莉，程夢笑

南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 婦產(chǎn)科(南京 210000)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)主要指妊娠期內(nèi)糖代謝出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為羊水過多、免疫力下降、血糖水平升高等癥狀，可對患者身心健康造成一定影響[1-2]，GDM多發(fā)生于妊娠中晚期。目前，國內(nèi)GDM發(fā)生率呈上升趨勢，嚴(yán)重威脅母嬰健康。明確在GDM發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用的因子，并采取針對性干預(yù)是當(dāng)下GDM治療的新思路。有研究[3]顯示，GDM是誘發(fā)2型糖尿病和不良妊娠結(jié)局的主要風(fēng)險因素之一。因此，如何有效治療GDM成為臨床研究重點(diǎn)。研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，GDM患者大多體內(nèi)缺乏維生素D，而維生素D作為一種類固醇衍生物在抗炎、增強(qiáng)免疫及調(diào)節(jié)代謝中發(fā)揮重要作用，補(bǔ)充維生素D可明顯提高胰島素敏感性。臨床研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與腫瘤壞死因子的結(jié)構(gòu)具有較高相似度，脂聯(lián)素可與多種炎性因子受體相結(jié)合，抑制脂肪細(xì)胞的炎性反應(yīng)。維生素D可促進(jìn)脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素分泌，降低內(nèi)脂素和瘦素生成，使抗炎性因子在細(xì)胞中充分表達(dá)，保證維生素D 對胰島素敏感性的作用。本研究旨在探究維生素D對GDM患者血清25-羥基維生素D3[25 hydroxycellulose D3,25(OH)D3]、3種脂肪因子(脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和瘦素)及C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年6月至2019年6月南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的90例GDM患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，確診為GDM患者；2)單胎妊娠；3)3個月內(nèi)未使用維生素D、抗驚厥藥及糖皮質(zhì)激素；4)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并嚴(yán)重感染者；2)伴有腎病、內(nèi)分泌代謝異常及自身免疫性疾病者；3)有高血壓、糖尿病病史者；4)存在妊娠并發(fā)癥且無法配合治療者。本研究經(jīng)南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。將研究對象按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組45例。兩組患者年齡、孕周、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 藥品與儀器 維生素D(上海撫生實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20113033，規(guī)格：100 T)；門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20150073，規(guī)格：3 mL∶300 U]；化學(xué)發(fā)光試劑盒(北京泰格科信生物科技有限公司生產(chǎn))；酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(上海恒遠(yuǎn)生化試劑有限公司生產(chǎn))；高速離心機(jī)(德國Eppendorf AG公司生產(chǎn)，型號：Entrfuge 5415D)。

1.2.2 治療 對照組于餐前皮下注射門冬胰島素，0.3～0.4 U·kg-1·d-1，根據(jù)患者實(shí)際血糖情況及時調(diào)整劑量；試驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上，口服維生素D，0.25 μg/d。兩組均連續(xù)治療1個月后，對脂肪因子(脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素)、25(OH)D3、CRP及不良反應(yīng)進(jìn)行分析，后期繼續(xù)接受治療。

1.2.3 檢測方法 取空腹靜脈晨血5 mL經(jīng)抗凝處理后置于高速離心機(jī)中，3 500 r/min，離心10 min，離心半徑20 cm，得上層血清并置于-80 ℃下保存?zhèn)溆谩?yīng)用高效液相色譜聯(lián)合三重四級桿質(zhì)譜儀測定25(OH)D3在血清中的含量；采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和瘦素3種脂肪因子及CRP水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)

治療1個月后，比較兩組患者CRP、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素和25(OH)D3水平；比較兩組患者便秘、高血壓和骨痛不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清脂肪因子水平比較

治療前，兩組患者脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個月，兩組患者脂聯(lián)素水平明顯升高，而內(nèi)脂素和瘦素水平則明顯降低(P<0.05)；試驗(yàn)組患者脂聯(lián)素水平明顯高于對照組，內(nèi)脂素和瘦素水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后血清脂肪因子水平比較

2.2 兩組治療前后CRP及25(OH)D3水平比較

兩組患者治療前CRP、25(OH)D3水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1個月，兩組患者CRP水平均明顯降低，25(OH)D3水平明顯增高(P<0.05)；且試驗(yàn)組患者CRP水平明顯低于對照組，25(OH)D3水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后CRP及25(OH)D3水平比較

2.3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療1個月后，兩組患者便秘、高血壓、骨痛不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n=45)

3 討論

GDM多發(fā)生于孕24～28周，是臨床最常見的妊娠合并癥[9]。臨床研究[10-11]顯示，胎盤胰島素抵抗、孕早期飲食、遺傳等可能是GDM的主要發(fā)病因素。目前，我國GDM發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，對母嬰健康造成嚴(yán)重威脅[12]。因此，如何選擇安全有效的治療措施成為臨床研究關(guān)鍵。有研究[13]報道，我國95%GDM患者存在維生素D缺乏現(xiàn)象，而維生素D在調(diào)節(jié)糖脂代謝、鈣磷代謝方面起著重要作用，故推測維生素D在GDM發(fā)生發(fā)展中擔(dān)任重要角色，為后續(xù)對GDM診斷治療提供依據(jù)。

本研究顯示，經(jīng)維生素D+門冬胰島素治療后，試驗(yàn)組患者25(OH)D3水平明顯高于僅經(jīng)門冬胰島素治療后的患者。25(OH)D3作為維生素D的主要活性成分具有高度穩(wěn)定性，同時其參與胰島素合成分泌和外周作用；炎癥因子可刺激生長激素、糖皮質(zhì)激素的分泌而誘發(fā)胰島素抵抗，25(OH)D3促進(jìn)抗炎性因子在細(xì)胞中充分表達(dá)，因而25(OH)D3抑制胰島素抵抗，促進(jìn)胰島素分泌，進(jìn)一步說明GDM患者存在維生素D嚴(yán)重缺乏現(xiàn)象[14]。本研究表明，經(jīng)維生素D治療后，其內(nèi)脂素、瘦素水平明顯降低，而脂聯(lián)素水平則明顯升高。針對此結(jié)果，可從維生素D對脂肪因子的作用機(jī)制來解釋：1)GDM的發(fā)病過程中多伴有脂代謝紊亂情況，進(jìn)一步降低胰島素的敏感性，而維生素D中的25(OH)D3可參與過氧化物酶?及C/EBPα的反應(yīng)，抑制過氧化物酶?的生成，進(jìn)而影響脂肪成熟，避免脂肪形成；同時維生素D激活過氧化物酶δ，促進(jìn)其在機(jī)體內(nèi)的表達(dá)，降低胰島素對外周組織的抵抗作用。2)維生素D可通過對脂肪細(xì)胞膜鈣離子流動的調(diào)節(jié)作用進(jìn)一步干擾脂肪因子，從而影響胰島素敏感性。3)維生素D可對細(xì)胞因子基因中的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子或VD反應(yīng)元件進(jìn)行干擾，降低胰島素抵抗。有研究[15]表明，除過氧化物酶?和C/EBPα外，維生素D在對細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)的激酶(ERK)mRNA的表達(dá)及磷酸化抑制中發(fā)揮重要作用，屬于脂肪細(xì)胞分化的一種抑制劑，其通過對脂肪因子的抑制進(jìn)而提高胰島素敏感性。由此可見，維生素D對GDM具有保護(hù)作用。

本研究顯示，經(jīng)維生素D+門冬胰島素治療后，試驗(yàn)組患者CRP水平明顯低于經(jīng)門冬胰島素治療后的患者，說明GDM是由CRP介導(dǎo)的炎性疾病并經(jīng)不同途徑參與胰島素抵抗，致使GDM患者出現(xiàn)糖代謝異常。CRP導(dǎo)致GDM發(fā)生的機(jī)制為：1)CRP經(jīng)受體介導(dǎo)激活核因子-κB激酶、C-Jun氨基末端激酶，使胰島素受體底物-1絲氨酸發(fā)生磷酸化，并阻斷其信號通路，加劇胰島素抵抗作用[16]。2)CRP可作用于胰島素的靶組織，降低其敏感性，進(jìn)而抑制胰島素分泌量。3)CRP對生長激素、糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生明顯刺激性，誘發(fā)胰島素抵抗。本研究顯示，維生素D+門冬胰島素治療后僅出現(xiàn)1例便秘患者，經(jīng)單純門冬胰島素治療后分別出現(xiàn)1例便秘和高血壓患者，但兩組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)有效處理措施后均能得到緩解，說明維生素D、門冬胰島素治療GDM患者時出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕微。

綜上所述，維生素D可調(diào)節(jié)GDM患者的脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和瘦素3種血清脂肪因子，降低CRP水平，減少便秘、高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生。