趙瑩瑩 孫金梅 張擁波 許春伶

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內科, 北京 100050)

抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)是一種少見的以小血管受累為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。主要包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)，肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)[原稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis, WG)]和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)(原稱為Churg-Strauss 綜合征)3種類型[1-2]。AAV可發(fā)生于任何年齡段，在歐洲其患病率為每年每百萬人20～25例。AAV可影響全身各個部位，最常見的是上呼吸道、肺臟、腎臟、眼以及周圍神經(jīng)[3]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累并不多見(<15%)[4]。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的復雜多變，影響了AAV患者的早期診斷，延誤治療，造成患者的不良預后、疾病復發(fā)甚至是死亡[4]。本研究總結了首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院近年來AAV合并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的14例AAV患者，通過對其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學檢查資料的分析，提高臨床醫(yī)生對AAV的認知，做到早診斷早治療。

1 臨床資料

14例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的確診AAV患者,診斷均符合1990年美國風濕病學會診斷標準[5]及2012年Chapel Hill血管炎共識會議分類標準[6]。

14例患者中男性7例(50%)，女性7例(50%)，男女比例1 ∶1。就診年齡53～74歲，平均年齡(64.9±7.31)歲。病程5個月到8年不等，大部分患者病程2～5年。4例患者既往體??； 4例既往患有高血壓病，其中1例同時患有2型糖尿病， 1例同時患有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心房纖顫，1例同時患有高尿酸血癥，1例同時患有高脂血癥和精神分裂癥； 1例既往患有慢性支氣管炎和十二指腸潰瘍；1例既往患有骨質疏松；1例既往患有慢性胰腺炎；1例既往患有肺纖維化；1例既往患有高脂血癥和糖耐量異常；1例既往患有肺結核和腰椎間盤突出。所有患者均無相關疾病家族史。2例患者同時合并繼發(fā)性干燥綜合征，其中1例同時合并自身免疫性肝炎。

14例患者中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者8例(57.1%)(病例1～8)；出現(xiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累10例(71.4%)(病例5～14)；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)同時受累4例(28.6%)(病例5～8)。14例患者中MPA 12例(85.7%)，GPA 2例(14.3%)。12例MPA患者中累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)6例(50.0%)，累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)9例(75.0%)，同時累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)3例(25.0%)，除神經(jīng)系統(tǒng)以外不同程度累及肺臟和/或腎臟。2例GPA患者均累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中1例同時累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)。2例GPA患者均存在廣泛全身系統(tǒng)受累，包括肺臟、腎臟、五官(病例4累及耳，病例7累及眼)和關節(jié)肌肉。除1例GPA患者為胞質型-ANCA(cytoplasmic pattern-ANCA, c-ANCA)陽性(7.1%)，其余13例患者均為核周型-ANCA(perinuclear pattern-ANCA, p-ANCA)陽性(92.9%)。髓過氧化物酶-IgG(myeloperoxidase, MPO-IgG)陽性12例(85.7%), 蛋白酶3-IgG(proteinase 3, PR3-IgG)陽性2例(14.3%)，其中MPO-IgG、PR3-IgG均陰性1例，MPO-IgG、PR3-IgG均陽性1例。所有患者均完善抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)、抗可溶性抗原抗體(extractable nuclear antigen antibodies, ENA)、類風濕因子、抗鏈“O”及免疫球蛋白+補體，C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)和紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)檢查，其中2例患者抗干燥綜合征抗原(Sj?gren syndrome antigen,SSA)抗體陽性，1例抗核糖核蛋白(ribonucleoprotein, RNP)抗體陽性，1例抗鏈“O” 升高，7例患者類風濕因子升高，7例患者IgG升高，其中合并IgA升高3例，所有患者均出現(xiàn)CRP升高和ESR增快,詳見表1和2。

表1 出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的AAV患者臨床特點概況

表2 出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的AAV患者實驗室檢查結果

續(xù)表2

8例累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者中，腦梗死7例(87.5%)，腦出血2例(25.0%)，蛛網(wǎng)膜下腔出血1例(12.5%)，腦膜炎1例(12.5%)。其中3例(37.5%)患者反復發(fā)作中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，病例1首先出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血，診斷AAV后拒絕治療，1個月內出現(xiàn)腦出血(圖1)，病例4先后出現(xiàn)2次腦梗死和2次腦出血，病例8先后出現(xiàn)2次腦梗死(圖2)。病例3同時出現(xiàn)腦梗死和腦膜炎改變。臨床表現(xiàn)主要包括肢體無力、肢體麻木、癲癇發(fā)作、記憶力減退和精神障礙。頭顱電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)和/或磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)顯示2例患者的顱內病變分布在單側大腦半球；其余6例患者的顱內病變分布在雙側大腦半球不同區(qū)域及腦干，非單一血管供血范圍。2例患者未完善腦血管相關檢查，1例患者頭頸部CT血管造影(CT angiography，CTA)提示輕微腦動脈狹窄，其余5例患者均未發(fā)現(xiàn)與顱內病變部位相關的責任血管病變，詳見表3。

圖1 病例1，女性，60歲，頭顱影像學

表3 8例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的AAV患者的臨床特點

圖2 病例8，男性，66歲，頭顱影像學

周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者多表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛。10例累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的患者中9例為肌電圖證實的周圍神經(jīng)受損，1例僅表現(xiàn)為四肢麻木，未完善肌電圖檢查。肌電圖檢查提示患者存在多發(fā)性單神經(jīng)病、單神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病三種表現(xiàn)形式，其中大部分患者以多發(fā)性單神經(jīng)病為主要表現(xiàn)，運動感覺均有受累，髓鞘和軸索均有損傷，以軸索為主，詳見表4。病例5肌電圖呈動態(tài)變化，最初僅為單神經(jīng)損害，隨著疾病進展，逐漸發(fā)展為多發(fā)性單神經(jīng)病，損傷程度亦不斷加重。病例13肌電圖表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病，呈長度依賴性，但同時合并糖尿病。病例9完善了腰椎穿刺腦脊液化驗、神經(jīng)活檢和腎臟活檢。腰椎穿刺壓力160 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，白細胞(white blood cell，WBC) 2×106/L，蛋白47.16 mg/dl(正常15～45 mg/dl)，免疫球蛋白G 82.6 mg/L(正常0～34 mg/L)，寡克隆區(qū)帶陰性，腦脊液的IgG鞘內合成率9.06mg/24 h(正常<7.0 mg/24 h)，腦脊液髓鞘堿性蛋白 9.09 μg/L(正常<3.5 μg/L)，血髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein, MBP)9.39 μg/L(正常<2.5 μg/L)。血和腦脊液副腫瘤相關抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂譜抗體均陰性。神經(jīng)病理提示：周圍神經(jīng)的主要病理改變是出現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維中重度丟失，較多軸索變性，個別再生簇結構，伴隨神經(jīng)內衣水腫改變，符合急性軸索性周圍神經(jīng)病的病理改變特點，不同束間病變分布不均；腎臟病理提示：腎穿刺組織可見30個腎小球，6個小球缺血性硬化，1個小球細胞纖維性新月體形成，其余小球系膜細胞和基質輕度節(jié)段增生，腎小管上皮細胞顆粒變性，約25%腎小管萎縮，約25%腎間質纖維化，小動脈壁增厚伴玻璃樣變性。符合腎小球輕微病變(圖3)。

表4 10例周圍神經(jīng)受累的AAV患者的臨床特點

圖3 病例9，男性，53歲，神經(jīng)活檢和腎臟活檢

14例患者中有3例(病例1、9和10)是以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀就診于神經(jīng)內科，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)已合并出現(xiàn)肺臟和/或腎臟受累。其中病例1為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，病例9和10為周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累。

除1例發(fā)現(xiàn)胸腺瘤患者僅給予對癥營養(yǎng)神經(jīng)治療外，其余13例患者均給予激素和/或免疫抑制劑治療，10例患者給予激素加環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)，1例患者給予激素加硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)，2例患者僅給予激素治療。經(jīng)治療后9例(64.3%)患者臨床癥狀有所好轉，2例(14.3%)患者臨床癥狀無明顯改善，2例(14.3%)患者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括肌無力、肌萎縮、肢體麻木疼痛。1例(7.1%)GPA患者呈反復發(fā)作，多次住院治療。所有患者隨訪截至2020年12月31日,無患者死亡。

2 討論

AAV的發(fā)病無性別傾向，大部分研究[7]顯示男性發(fā)病較女性稍有增多，男女比率1.07～1.48。隨著年齡增長發(fā)病率有所增加，近年來發(fā)病年齡峰值呈逐漸上升趨勢，由55～64歲上升至84歲，可能與檢查技術手段和對疾病的認識水平提高相關[7]。本研究顯示在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的AAV患者當中男女比例相當，平均年齡(64.9±7.31)歲。神經(jīng)系統(tǒng)受累在AAV患者當中并不少見，可發(fā)生在疾病的任何階段，GPA患者中的發(fā)生率為22%～54%，MPA患者中的發(fā)生率為34%～72%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累占所有AAV患者不到15%[4]，周圍神經(jīng)損傷更多見。本研究中14例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者占同期醫(yī)院確診的146例AAV患者的9.6%(14/146)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累5.5%(8/146)，周圍神經(jīng)受累6.8%(10/146)，由此可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)損傷比例相當。值得注意的是，大部分AAV患者由于呼吸系統(tǒng)、腎臟受累就診于呼吸科、感染科和腎內科而被確診，且既往研究[4]顯示,中樞神經(jīng)損傷通常發(fā)生在疾病的晚期，本研究顯示個別患者可以中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷作為首發(fā)癥狀起病，并且臨床癥狀無特異性，容易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相混淆。且該研究者[4]認為“局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的AAV”可能是AAV的一種特殊亞型。

AAV出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的可能機制為：(1)炎癥反應增加了顱內小血管的通透性或引起血管阻塞；(2)臨近結構肉芽腫病變的侵犯或壓迫；(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內產生的肉芽腫性病變[4]。臨床上可出現(xiàn)腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、肥厚性硬腦膜炎、肉芽腫樣占位性病變、脊髓病變等等[8-13]。本研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的AAV患者中腦梗死最常見，其次為出血性腦血管病(包括腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血)，腦膜炎最少，與既往文獻[14]報道一致。腦梗死臨床表現(xiàn)無特異，多為肢體無力、麻木，部分患者出現(xiàn)記憶力下降、精神障礙，個別患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。影像學檢查顯示病灶呈腔隙性梗死灶，多數(shù)患者梗死灶分布范圍較廣，同時累及雙側前循環(huán)，個別同時伴有后循環(huán)梗死，不符合單一血管分布區(qū)，且血管檢查未發(fā)現(xiàn)嚴重大動脈狹窄的證據(jù)，符合AAV廣泛小血管損傷的特點。另有報道[8]顯示,AAV患者也可表現(xiàn)為大面積梗死并出血轉化。尸檢顯示患者病理改變?yōu)閴乃佬孕⊙苎譡15]。此外，還有研究者[4]發(fā)現(xiàn)有頭顱MRI T2加權像廣泛分布的非特異性白質高信號，包括側腦室旁、皮質下、基底節(jié)區(qū)、中腦和腦橋，通常與患者認知損害相關。AAV患者發(fā)生腦梗死后給予抗血栓治療需謹慎，因小血管炎性改變導致通透性增加，患者出血風險也相應增加。有報道[16]給予1例伴有低熱、肌痛、盜汗、皮疹的缺血性卒中患者進行tPA靜脈溶栓后出現(xiàn)出血轉化，患者病情進展加重，最終檢查確診為AAV。出血性腦血管病臨床表現(xiàn)及影像多無特異性，需完善全面檢查，排除其他疾病。文獻[11]報道,AAV可導致肥厚性硬腦膜炎，而本研究中1例患者頭顱MRI顯示軟腦膜強化，完善腰椎穿刺排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，推測與軟腦膜血管炎癥相關。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)活檢病理較難獲得，因此患者顱內病變缺乏病理診斷的支持，但患者給予傳統(tǒng)腦血管病治療效果欠佳，給予激素和免疫抑制劑治療好轉可協(xié)助臨床醫(yī)生評判診斷的正確性。

AAV周圍神經(jīng)損傷最初表現(xiàn)為急性起病的遠端肢體麻木疼痛，常多見于下肢。病初感覺異常分布區(qū)符合多發(fā)性單神經(jīng)病，也有小部分患者表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病。隨著病情進展，多發(fā)性單神經(jīng)病最終演變?yōu)閷ΨQ性或非對稱性多發(fā)性神經(jīng)病。肌無力程度和對稱性各異，可能主要累及感覺受累肢體的遠端。病初無明顯肌萎縮，隨著病情進展可出現(xiàn)肌萎縮。腦脊液化驗顯示細胞數(shù)和蛋白正常。病理改變主要是因血管炎導致缺血而產生的軸索變性，有髓纖維的減少或喪失，神經(jīng)纖維密度減低，脫髓鞘改變相對較輕，偶見再生簇。盡管血管壁炎癥損傷是鑒別血管炎性神經(jīng)病的主要表現(xiàn)，但實際檢出率并不高[17-18]。本研究中周圍神經(jīng)損傷患者臨床特點與既往文獻[18]報道相似。臨床上以肢體麻木疼痛，肌無力、肌萎縮為主要表現(xiàn)，肌電圖檢查提示患者主要表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)病，運動及感覺均有受累，髓鞘和軸索均有損傷，以軸索為主。動態(tài)監(jiān)測肌電圖可發(fā)現(xiàn)患者從單神經(jīng)病發(fā)展至多發(fā)性單神經(jīng)病的過程，提示病程初期患者可能僅表現(xiàn)為單神經(jīng)病。表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病的患者如合并糖尿病則較難鑒別。腦脊液細胞數(shù)正常，蛋白、免疫球蛋白、鞘內合成率稍有升高，血和腦脊液副腫瘤相關抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂譜抗體均陰性，提示存在非特異性神經(jīng)損傷。神經(jīng)病理提示炎性細胞浸潤不明顯，有髓神經(jīng)纖維中重度丟失，較多軸索變性，個別再生簇結構，伴隨神經(jīng)內衣水腫改變。

本研究14例患者中，12例(85.7%)患者診斷為MPA，無論在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累還是在周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累患者中MPA均占大多數(shù)，與既往報道[14]相一致。MPA和GPA患者中既有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷也可以存在周圍神經(jīng)損傷。GPA患者累及全身系統(tǒng)范圍相對更廣泛。有研究者[14,19]認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損并不影響AAV患者的生存率，合并周圍神經(jīng)損傷的MPA患者的5年生存率為58%，并非不良預后的預測因素。本研究中大部分患者經(jīng)激素和/或免疫抑制劑治療后有所好轉，少部分患者遺留后遺癥，個別患者臨床上反復發(fā)作。

總之，AAV可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦可累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累略多見，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害亦不少見。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為腦梗死或出血性腦血管病等，腦梗死最多見，多為腔隙性梗死灶，分布范圍較廣，不符合單一血管分布區(qū)，且多無大動脈嚴重狹窄。由于影像難以顯示小血管病變，活檢病理可明確診斷，但較難獲得。周圍神經(jīng)損傷主要表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)病，以軸索損傷為主，亦可出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病，炎性細胞浸潤檢出率并不高。中樞神經(jīng)受損和周圍神經(jīng)受損均可作為AAV首發(fā)癥狀出現(xiàn)，而全身其他臟器損傷經(jīng)詳細檢查后才被發(fā)現(xiàn)。因此，臨床醫(yī)生需提高對AAV的認識，以免延誤治療，AAV患者經(jīng)積極治療后多數(shù)臨床癥狀可明顯改善，神經(jīng)系統(tǒng)受累并不影響患者預期生存率，患者不良結局多由于肺、腎功能受損，繼發(fā)感染以及心血管事件引起[20]。