秦 琪 唐 毅* 曲怡達 周愛紅 丁建平 尹筠思 劉 勇,3 賈建平,4*

(1. 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經疾病高創(chuàng)中心 國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心 北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053；2. 中國科學院自動化研究所模式識別國家重點實驗室/腦網絡組研究中心，北京100190；3. 中國科學院大學人工智能學院 北京郵電大學人工智能學院，北京100876；4. 老年認知障礙疾病北京市重點實驗室 首都醫(yī)科大學神經變性病與記憶障礙疾病臨床診療與研究中心 北京腦重大疾病研究院阿爾茨海默病研究所，北京 100053)

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指由腦血管病的危險因素(高血壓病、糖尿病等) 、顯性腦血管病(腦梗死和腦出血等) 及非顯性腦血管病(白質疏松等) 引起的一組從輕度認知損害到癡呆的綜合征[1]。VCI嚴重損害患者的日常生活能力和社會功能，明顯降低患者的生活質量，給社會帶來沉重的照護和經濟負擔，已經成為全世界重大的公共衛(wèi)生問題之一。VCI包括了血管源性因素導致的認知功能障礙由輕至重的發(fā)展過程。目前根據VCI臨床表現，分為3個亞型：非癡呆型血管性認知障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia，VaD)和混合性癡呆(mixed dementia，MD)。根據所在團隊牽頭的中國認知和衰老研究[2]表明VCIND是輕度認知障礙的最常見亞型，占42%。因此，早期診斷VCIND是及時治療和改善預后的關鍵。

神經影像學可以幫助醫(yī)生在結構、功能等方面了解VCIND，為疾病的早期診斷、嚴重程度以及治療效果的評估提供客觀生物學指標。傳統的結構磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)技術因有很好的組織特異性及敏感性成為目前臨床醫(yī)師的首選。但是傳統結構MRI顯示的白質高信號與認知障礙之間的關系結果不一致，而且傳統結構MRI難以顯示出早期的白質病變。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)以三維立體角度分解、量化彌散各向異性的信號數據，使組織微結構顯示更加精細，使大腦白質纖維束的可視化及大腦連接模式的構建成為可能[3]。在一些傳統MRI顯示正常的區(qū)域，通過DTI已經可檢測出白質結構損傷。近年來，DTI 成像技術被應用于多種疾病引起的大腦神經機制紊亂的研究中[4]。因此，本研究利用DTI對VCIND患者全腦246個腦區(qū)腦白質結構完整性進行檢測，并觀察VCIND早期影像改變及其與認知障礙的相關性，這對早期診斷VCIND具有重要的意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

VCIND患者31名，均來自首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院記憶門診。所有患者均由3名具有高級職稱的神經科醫(yī)師組成的診斷小組共同診斷，并符合以下標準：①有一名可漢語交流的照顧者陳述病情，共同生活時間不小于4 d/周；②有記憶下降和/或其他認知障礙的主訴和/或相關檢查報告，且持續(xù)時間至少超過3個月；③根據神經精神心理障礙診斷和統計手冊(第四版)的標準[5]，認知既非正常，也未達到癡呆水平。臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)至少有一個認知域評分≥0.5和總體評分=0.5[6]，簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分≥20(小學教育水平)或≥24(初中或以上教育水平)[7]；④正?；蜉p微受損的日常生活能力評分，3個CDR功能域(家庭和業(yè)余愛好，社區(qū)事務，個人護理)總分≤1.5；⑤頭MRI有多個(≥3)幕上皮質下小梗死(直徑3～20 mm)和/或中度至重度白質病變(Fazekas評分≥2)[8]，沒有皮質或分水嶺梗死、腦出血、腦積水或其他引起白質高信號的疾病(如多發(fā)性硬化)，沒有海馬或內嗅皮質萎縮(Medical temporal lobe atrophy,MTA=0)[9]。排除由于各種原因不能完成量表評估的患者和腦血管病以外其他可能導致認知障礙疾病的患者。自2019年6月至2020年2月間，從社區(qū)招募了22名健康老年人作為正常對照組，沒有任何重大神經系統疾病或精神疾病病史，神經心理評估正常，CDR 0分，MRI Fazekas評分=0。

1.2 神經心理評估

神經心理評估量表包括MMSE、蒙特利爾認知評估 (Montreal Cognitive Assessment, MOCA)、CDR、畫鐘試驗 (Clock drawing test, CDT)、數字廣度測驗 (Digit Span)、連線試驗 (Trail Making Test, TMT) A和B、WHO-UCLA聽覺語言學習測試 (WHO-UCLA Auditory Verbal Learning Test, AVLT)、波士頓命名測試(Boston Naming Test, BNT)、Hachinski缺血量表 (Hachinski Ischemic Scale, HIS)、老年抑郁量表 (Geriatric Depression Scale, GDS)、神經精神問卷(The Neuropsychiatric Inventory, NPI)、日常生活能力評估量表 (Activities of Daily Living, ADL)等。

1.3 影像數據的采集和管理

采用三維磁化準備快速梯度回波成像(MP-RAGE)序列掃描，掃描參數：重復時間(repetition time, TR)為2 100 ms，回波時間(echo time, TE)為2.56 ms，視野(field of vision, FOV)=256 mm×256 mm，采集矩陣=256×256，反轉角=12°，層厚為1 mm，共掃描192個層面，各向同性覆蓋整個大腦。DTI掃描采用單次激發(fā)自旋回波平面成像SE EPI序列，掃描層面平行于前后連合線，b值取0、1 000 s/mm2，TR=7 500 ms，TE=96 ms，翻轉角=90°, FOV=240 mm×240 mm, 分辨率=1.75 mm×1.75 mm體素，層厚=2 mm，采集FLAIR圖像進行Fazekas評分(TR=8 500 ms，TE=81 ms，反時限=2 440 ms，FOV=240 mm×240 mm，采集矩陣=320×320，厚度=3 mm，3.15 mm間隙，19層)。

1.4 感興趣區(qū)(region of interest, ROI)的選擇

利用最新的腦網絡組圖譜(Brainnetome Atlas)[10]重新分析了整個腦的數據，包括腦中246個亞區(qū)(210個皮質區(qū)和36個皮質下區(qū))(http://atlas. brainnetome.org)。

1.5 DTI處理與白質纖維束追蹤方法

DTI的所有數據處理和預處理均利用Brainnetom彌散工具箱 (Brainnetome diffusion toolkit,http://diffusion.brainnetome.org)[10]。DTI數據的處理包括以下步驟：①轉換DICOM數據；②提取大腦組織數據；③渦流和頭部運動校正；④將數據和擴散張量擬合。張量計算和纖維束追蹤方法時按各向異性程度(fractional anisotraphy，FA)閾值為0.25，角度閾值為60°計算。⑤提取感興趣區(qū)；⑥纖維束追蹤。計算FA和平均彌散率(mean diffusivity, MD)值。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 人口學信息

VCIND組和正常對照組之間性別、年齡、受教育年限比較，差異無統計學意義(P>0.05)。VCIND患者在MMSE、MOCA和畫鐘實驗上表現不如正常對照組，數字廣度測驗 (Digit Span)，TMT A和B，AVLT和BNT的評分也低于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05),詳見表1。

表1 非癡呆型血管性認知障礙組和正常對照組人口學信息和神經心理量表評分

2.2 兩組間246個腦區(qū)DTI結果

VCIND患者及對照組的全腦246個腦區(qū)DTI數據分析結果顯示(圖1、2)，與對照組相比，VCIND患者在4條連接上出現FA值下降，連接的區(qū)域主要位于額上回、額中回、額下回和中央前回 (P<0.05, Bonferroni corrected)。VCIND患者在17條連接上出現MD值增高，主要位于額上回、額中回、額下回、顳上回、頂葉下葉、中央前回和中央后回 (P<0.05, Bonferroni corrected)。具體連接名稱及對應腦區(qū)詳見表2?？傊?，在246個腦區(qū)連接中VCIND患者部分腦區(qū)出現FA值降低、MD值增高，且變化的主要連接集中在額葉。

表2 非癡呆型血管性認知障礙組和正常對照組差異腦區(qū)

圖1 非癡呆型血管性認知障礙組和正常對照者各向異性程度值

圖2 非癡呆型血管性認知障礙組和正常對照者平均彌散率

2.3 246個腦區(qū)白質連接改變與神經心理學量表評分的相關性

如表3顯示，VCIND組246個腦區(qū)中部分腦區(qū)白質結構連接(FA和MD值)與認知評分顯著相關。就FA值而言，VCIND組有2個連接與MMSE、3個連接與MOCA存在相關性。FA值越低，MMSE及MOCA評分就越低，呈現正相關。就MD值而言，VCIND患者有2個連接與MMSE，16個連接與MOCA相關。MD值越高，MMSE及MOCA評分就越低，呈現負相關，且總體認知水平與MOCA量表的相關性更大。

表3 非癡呆型血管性認知障礙組FA值和MD值與神經心理量表評分相關性

續(xù)表3

續(xù)表3

就特定認知域而言，FA值與MD值與畫鐘測驗呈現相關性，說明FA和MD值與視空間功能及執(zhí)行功能相關。此外，WHO-UCLA聽覺詞語學習測試、連線測驗和數字廣度測驗也與白質連接呈現相關性，說明白質連接的損害也會影響情景記憶、執(zhí)行功能和瞬時記憶功能。

2.4 中介分析結果

為了更好地說明白質連接損害和認知功能下降之間的關系，對白質連接改變的FA、MD值與神經心理量表評分及組別之間進行了中介分析，發(fā)現神經心理量表評分和FA、MD值之間存在顯著的中介作用，具體結果詳見表4和表5。在白質連接受損的區(qū)域，將FA、MD值及組別信息放入中介分析的回歸模型，可以得到白質連接受損和神經心理量表評分呈現強相關。這樣的中介效應不僅出現在總體認知評定的量表上，對于特定的認知域，如執(zhí)行功能，瞬時記憶功能、情景記憶，也出現白質連接受損會介導神經心理量表評分的現象。以上結果說明VCIND患者白質結構連接的改變介導了認知功能的下降。

表4 各向異性程度值與神經心理量表評分及組別間的中介分析

表5 平均彌散率與神經心理量表評分及組別間的中介分析

續(xù)表5

續(xù)表5

3 討論

本研究利用DTI對VCIND患者和正常對照組全腦246個腦區(qū)腦白質結構完整性進行檢測，并深入研究VCIND早期影像改變及其與認知障礙的相關性。結果表明，VCIND患者全腦246個腦區(qū)中的部分關鍵區(qū)域發(fā)生了顯著白質結構連接的改變，從而介導了VCIND患者的認知功能障礙。

關于VCI患者白質結構和認知障礙的關系一直有爭議，有研究[12]顯示，結構MRI上顯示的白質高信號與認知功能，如注意力、執(zhí)行能力損害密切相關。但也有相反結果，認為MRI上白質高信號并不一定引起功能缺失[13]。此外，對于梗死灶位置、數量、大小與認知功能改變是否相關也存在爭議。有研究[14]顯示基底節(jié)區(qū)、皮質下梗死增高VCI發(fā)病風險，但也有研究[15]顯示VCI與梗死灶位置、數量、大小無關。綜上，傳統結構磁共振上白質結構改變與認知障礙間的關系尚無統一結論。本課題組前期的研究[16]通過DTI技術發(fā)現VCI患者腦默認網絡的白質結構中FA值降低、MD值增加 。鑒于DTI技術可早于傳統MRI發(fā)現腦白質微結構的異常，故本研究采用DTI技術檢測VCIND患者腦白質微結構改變，分析了全腦246個腦區(qū)的白質結構完整性，發(fā)現VCIND患者額上回、額中回、額下回、顳上回、頂葉下葉、中央前回和中央后回等腦區(qū)出現了白質連接的改變。此外，本研究還通過將DTI改變值與認知量表評分進行相關性分析及中介分析，從而揭示了在VCI早期，DTI白質微結構改變可造成認知功能改變。此前，有研究假說[17]認為VCIND患者認知功能障礙主要是由于白質結構破壞導致神經束損傷，本結果為白質結構連接受損導致VCIND認知損害提供了客觀證據。

在不同認知域損傷方面，VCI 常以執(zhí)行功能減退為主要表現，也存在一定程度的情景記憶損傷。本研究通過將DTI損傷部位的FA及MD值與總體認知量表及檢測不同認知域的量表進行相關性分析和中介分析，發(fā)現白質束連接受損與總體認知功能、執(zhí)行功能、瞬時記憶功能、情景記憶及視空間功能均存在相關性，提示VCIND患者白質結構的損害可以導致廣泛的認知功能下降。

本研究也有一定的局限性。本研究為橫斷面研究，從早期VCIND到血管性癡呆的縱向觀察將更有助于了解白質結構改變在血管性認知障礙中的動態(tài)變化及作用。此外，本研究為單中心研究，樣本量相對較少，以后會進行大樣本量多中心的縱向研究。

總之，本篇文章利用DTI對VCIND患者全腦246個腦區(qū)腦白質結構完整性進行檢測，深入研究VCIND早期影像改變及其與認知障礙的相關性，較結構磁共振可更好地提供白質功能損傷的具體區(qū)域及其與認知障礙的關系。該研究結果將有助于醫(yī)生更直觀地掌握VCIND病理改變，加深對VCIND機制的理解，對早期診斷VCI，改善疾病預后具有重要意義。