劉翕然 徐 雁 王維治 王麗華 張美妮 李春陽 董會卿 李國忠 劉洪波 付 錦 金 濤 管陽太0 檀國軍 郭 力* 張星虎*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心神經(jīng)感染與免疫病區(qū)，北京100070； 2.北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100140； 3. 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001； 4. 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，太原 030001； 5. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，呼和浩特 010030； 6.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053； 7. 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150007； 8. 鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 150007； 9.吉林大學白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長春 130031； 10.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 上海 200001； 11.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 石家莊 050061)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種進展性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。其發(fā)病年齡為15～40歲，是導致青壯年人群發(fā)生神經(jīng)功能缺損的主要病因之一[1]。其臨床癥狀譜較為廣泛，取決于受累部位，可表現(xiàn)為肢體無力、感覺癥狀、視力下降、括約肌功能障礙等，其他非特異性癥狀還包括疼痛、疲勞等。

高加索人群中MS的流行病學特點、臨床特點及診療情況目前已有相對全面、翔實的報道[1]。如日本、韓國等亞洲國家也進行了相關的臨床研究，總結該地區(qū)的發(fā)病特點等情況。亞洲多發(fā)性硬化的臨床特點與西方國家有著顯著的差異,除患病率較低外，亞洲多發(fā)性硬化有更多視神經(jīng)和脊髓受累，大腦病灶較少，女性比例更高，發(fā)病年齡較大，殘疾程度進展快但發(fā)展為進展型病程的患者的比例較小[2]。早期識別及準確診斷對于多發(fā)性硬化患者至關重要，及時且適宜的治療可減少殘疾的發(fā)生，減緩疾病的進展，促進患者預后[3]。在過去30年中，多發(fā)性硬化患者從發(fā)病到診斷時間顯著縮短[4]，這可能得益于不斷修訂完善的診斷標準[5]以及磁共振成像技術的普及。然而，仍有一定數(shù)量的患者因各種原因延誤了診斷的時間。國外文獻[6]顯示，約40%新診斷多發(fā)性硬化的患者從發(fā)病至明確診斷的時間大于2年。以上認識均來源于國外文獻[1-2]，目前國內(nèi)多發(fā)性硬化的臨床特點及診斷情況尚無全面、大樣本的記錄。本研究基于中國多發(fā)性硬化患者調(diào)研項目結果，總結中國多發(fā)性硬化患者的臨床特點、診斷情況，分析國內(nèi)多發(fā)性硬化診斷的難點。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究基于中國多發(fā)性硬化患者調(diào)研項目，該項目由中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進會發(fā)起，是一項全國范圍內(nèi)多中心的網(wǎng)絡登記研究，全國49家醫(yī)院參與研究，患者分布于全國31個省、直轄市和自治區(qū)。調(diào)研時間為2018年5月至2018年10月，調(diào)研內(nèi)容涉及臨床癥狀、診斷、治療以及生活習慣等。調(diào)研由分中心醫(yī)師和患者共同完成。患者完成人口學信息以及病史、就醫(yī)過程等信息，臨床評估由分中心神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師完成。

1.2 診斷標準

多發(fā)性硬化診斷類型基于2010 McDonald標準[7]，將診斷分為臨床孤立綜合征(clinical isolated syndrome，CIS)、復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(relapsing-remitting MS, RRMS)、繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化(secondary progressive MS，SPMS)、原發(fā)進展型多發(fā)性硬化(primary progressive MS，PPMS)。擴展殘疾程度量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale，EDSS)分數(shù)用于評估神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損嚴重程度。

1.3 資料收集

所有患者收集人口學信息、發(fā)病時間、發(fā)病年齡、臨床癥狀、診斷類型、就醫(yī)診斷過程(包括發(fā)病到首次就診時間、首次就診到診斷時間)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 人口學信息

研究共納入557名患者(表1)。其中女性377名，男性180名(女性與男性比例為2.09∶1)。平均年齡為(39.9±12.5)歲，平均發(fā)病年齡為(34.9±11.2)歲，30～39歲為發(fā)病高峰，52%患者首次癥狀發(fā)生于40歲之前。平均病程長度為(66.8±61.5)個月。

表1 人口學資料及臨床特征(基于性別分類)

續(xù)表1

2.2 臨床表現(xiàn)

診斷方面，22.6%患者診斷為CIS，69.3%患者診斷為RRMS，只有6.1%和2.0%患者分別診斷為SPMS和PPMS。最常見的臨床表現(xiàn)為運動癥狀(62.1%)、感覺癥狀(51.3%)、小腦癥狀(39.7%)、視力下降(37.0%)。神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的嚴重程度方面，EDSS評分中位數(shù)2.5分，范圍為0～8.5分，主要分布在0～3分區(qū)間(59.1%)和3.5～6分區(qū)間(38.2%)。發(fā)病頻率集中在每年發(fā)作1次(23.9%)和每2～4年發(fā)作1次(21.9%)，過去一年平均發(fā)作次數(shù)為1次。

性別差異方面，男性、女性患者在年齡、學歷、發(fā)病年齡、病程、診斷、大部分臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損程度、發(fā)病頻率等方面差異均無統(tǒng)計學意義。女性患者出現(xiàn)感覺癥狀的比例較高(55.2%vs43.3%，P=0.011)，同時女性患者近一年發(fā)作次數(shù)高于男性患者(1.0vs0.9，P=0.031)。

與RRMS相比，進展型MS的病程長度、感覺癥狀、括約肌障礙比例、EDSS顯著增加(表2)。兩組性別、年齡、發(fā)病年齡、其他癥狀比例、發(fā)作頻率等差異均無統(tǒng)計學意義。與CIS相比，臨床診斷的MS(包括RRMS、SPMS、PPMS)年齡、發(fā)病年齡、除腦干癥狀、疼痛以外癥狀比例、EDSS評分顯著增加，性別和發(fā)病頻率差異無統(tǒng)計學意義。

表2 人口學資料及臨床特征(基于診斷分類)

續(xù)表2

2.3 就診及診斷過程

疾病知曉率和診斷方面，僅有很少部分患者(5.6%)發(fā)病前曾聽說過多發(fā)性硬化這種疾病。83.9%患者在發(fā)病后立即就診，未立即就醫(yī)的主要原因有“期初癥狀輕微，沒有在意”(62.2%)、“癥狀間歇出現(xiàn)，會自行消失”(13.4%)、“就醫(yī)困難”(8.5%)、“工作繁忙”(3.7%)。發(fā)病到就診的平均時間為(0.28±1.11)年，其中不大于3個月的比例為90.2%。94.4%的患者最終選擇三級醫(yī)院就診，82.1%的患者住院檢查及治療。55.1%的患者首次就診即確診，未確診的主要原因包括“誤診為其他疾病”(9.0%)、“初步檢查未得出結論”(14.2%)、“等待第二次發(fā)作”(11.1%)。首診到確診的平均時長為(0.91±2.36)年，其中不大于6個月的比例為72.4%。

3 討論

本研究基于中國多發(fā)性硬化患者調(diào)研項目結果，首次全面描述中國人群MS的臨床特點并分析診斷過程中的難點。對比既往文獻[8-11]報道，發(fā)現(xiàn)中國人群MS的部分臨床特點與高加索人種相似，如發(fā)病年齡、性別、癥狀構成及比例，同時中國人群MS也具有自己的特征，如較低的RRMS比例、較低的疾病嚴重程度。對于多發(fā)性硬化這種疾病的知曉率低、發(fā)病后未及時就診、首次發(fā)作不能確診是診斷的主要困難。

既往研究[12-14]顯示，亞洲MS患者對于西方國家患者特點十分顯著，如女性比例更高(1.5～9.6)，更高的發(fā)病年齡[(29～39)歲]。然而本研究中的女性與男性比例(2.0)和平均發(fā)病年齡[(35±11.2)歲]與高加索人群十分相似[15]。

本研究中RRMS患者所占比例最大(69.3%)，但略低于西方國家報道的RRMS的比例(約85%)，同時也低于亞洲國家報道[9-10]。以往認為亞洲MS中進展型MS的比例較西方國家低，約12%左右[13]。本研究中，進展型MS的比例為8.1%，符合亞洲MS的特點[8]，但這一結果可能存在偏倚，RRMS患者相對于進展型MS患者會更加頻繁地前往醫(yī)院就診或復診，更易參加本次調(diào)研項目。若將觀察時間延長可增加進展型MS患者的比例。

本研究中，患者最常見的臨床癥狀是運動癥狀(69.3%)、感覺癥狀(51.3%)、小腦癥狀(39.7%)，與西方國家及亞洲國家報道[6，9]大致相同。EDSS評分是評價MS患者殘疾程度的重要方法，以往報道[14]顯示，亞洲患者殘疾程度高于西方國家患者。西方國家患者中RRMS患者的EDSS評分多不大于4分，而進展型MS的EDSS評分多大于6分[13]。本研究中各類型MS的EDSS評分均低于既往報道[8，9]的西方國家患者，但進展型MS評分仍顯著高于RRMS。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了對RRMS患者早期診斷和干預的重要性，以減緩或預防與頻繁復發(fā)或進展性疾病相關的身體殘疾的累積。

從首次出現(xiàn)臨床癥狀到首次就診之間的時間是評價診斷時間延遲的重要指標。本研究中83.9%患者發(fā)病后即選擇去醫(yī)院就診，從發(fā)病到首診的平均時間是(0.28±1.11)年，大部分患者(90.2%)在3個月以內(nèi)去就診，該結果短于西班牙報道[14]的1.6年以及克羅地亞報道[15]的0.35年，同時3個月內(nèi)就診的比例大于瑞士報道[6]的80%，這樣的差異可能與各國醫(yī)療體系不同有關。本研究中首發(fā)癥狀后患者未立即就診的首要原因是癥狀輕微，患者未在意，另外因為癥狀間歇出現(xiàn)，會自行消失，這與國外文獻[6]類似。另一個評價診斷延遲的指標是首次就診到確診的時間，本研究的結果是(0.91±2.36)年，這一時間不大于6個月的比例為72.4%。文獻[15]顯示，克羅地亞人群該時間為12.8(0.4～198.7)周，西班牙人群為1.8月[14]，瑞士首診到確診時間不大于6個月的比例是79.9%[6]。Barin等[6]的研究顯示，首診到確診時間與發(fā)病的年代、診斷的類型、首發(fā)癥狀、首診的醫(yī)療機構類型相關。2010年以后診斷所需時間較短，這與2010年新版McDonald診斷標準的發(fā)布有關，能夠較快地診斷多發(fā)性硬化，與過去的標準相比，其敏感性及特異性相同，但診斷過程簡化，要求磁共振檢查次數(shù)減少(取消了磁共振檢查時間間隔的限制)，對磁共振時間及空間多發(fā)性的標準也進行了修改[16-17]，另外可能與醫(yī)療條件的進步以及磁共振成像技術的普及有關，本研究中顯示2010年后診斷多發(fā)性硬化的患者比例較大，也從側面印證了該觀點。PPMS較 RRMS診斷所需的時間更長，這可能與McDonald診斷標準[7]要求確定進展型病程需要1年時間有關，另外與RRMS發(fā)病急、臨床癥狀明顯，相比之下PPMS的癥狀具有更少的破壞性和急迫性。本研究中44.9%的患者在首診時未能確診，主要原因有“診斷為其他疾病”(20%)、“初步檢查未得出結論”(31.6%)、“等待下一次發(fā)作”(24.8%)。多發(fā)性硬化癥的誤診率可能高達10%，在一項針對美國MS專業(yè)神經(jīng)科醫(yī)師的調(diào)查[18]中，95%的參加調(diào)查的醫(yī)生在前一年見過1個或多個被誤診為MS的患者，其中許多人正在接受疾病修正治療，不恰當?shù)闹委熢黾踊颊呓?jīng)濟負擔且負擔不必要的藥物不良反應及風險。

MS最重要的鑒別診斷是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders， NMOSD)。NMOSD是另一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病[19]，其臨床特點、影像表現(xiàn)有很大一部分與MS重疊。NMOSD好發(fā)于青壯年，同樣多見于女性[20]。視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎是NMOSD的核心癥狀[19]，但同樣可以出現(xiàn)于MS，這導致NMOSD的首次發(fā)作不易與CIS相鑒別。在歐洲和北美人群中，NMOSD的發(fā)病率小于多發(fā)性硬化癥的1/100，但在MS發(fā)病率較低的亞洲和非洲人群中，其發(fā)病率相對較高[20]。盡管二者均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病，但二者需嚴格鑒別，二者有完全不同的治療及預后，部分用于MS的疾病修正治療可能會加重NMOSD的病情[21]。水通道蛋白-4抗體的發(fā)現(xiàn)揭示了NMOSD的發(fā)病機制并可作為其診斷依據(jù)[19, 22]，盡管AQP4-IgG對NMOSD具有高度特異性，但使用ELISA法檢測的MS患者中有高達0.5%的假陽性[23]，這可能導致誤診。本研究基于中國首個全國范圍多中心多發(fā)性硬化調(diào)研項目，比較全面、詳實地描述總結了中國MS患者的臨床特點以及分析診斷過程中的難點，研究結果具有一定代表性。但調(diào)研以醫(yī)院為中心且為回顧性的設計類型是本研究主要的不足之處，這導致了研究結果可能低估了進展型MS患者的比例。建立全國范圍的隊列研究可能是解決這一問題的主要途徑。

本研究顯示中國人群MS的臨床特點與高加索人種部分相似，如發(fā)病年齡、性別、癥狀構成及比例，同時中國人群MS也具有自己的特征，如較低的RRMS比例、較低的疾病嚴重程度。對于多發(fā)性硬化這種疾病的知曉率低、發(fā)病后未及時就診、首次發(fā)作不能確診是診斷的難點，確診時間仍與部分西方國家有一點差距，因此今后需要通過提高普通人群和基層醫(yī)生對MS的認識來縮短診斷時間。

致謝：(按姓氏筆畫順序排列)

卜碧濤(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、馬莎(云南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、王哲(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、王滿俠(蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、劉廣志(首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、劉衛(wèi)彬(中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、安中平(天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、孫慶利(北京大學第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、李文玉(浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、李柱一(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、李海峰(原山東大學齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，現(xiàn)首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、李靜(中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、李磊(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、楊歡(中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、楊春生(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、吳帥(復旦大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、邱偉(中山大學附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、沈帆霞(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、張華(北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科)、張旭(溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、張旻(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、陳道文(南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、周文斌(中南大學湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、周紅雨(四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、鄭維紅(廈門大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、趙玉武(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、秦新月(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、徐竹(貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、徐芳(中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、徐忠信(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、高楓(北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、郭守剛(山東省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、唐玉蘭(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、戚曉昆(中國人民解放軍海軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心)、梁輝(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、管玉青(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)、薛群(蘇州大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)