華麗，陳紹俊#，陳海輝，梁世雄

1柳州市工人醫(yī)院腫瘤科，廣西柳州545005

2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，南寧530022

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)是唯一可根治的治療手段，但超過半數(shù)的患者在就診時已達(dá)到中晚期。未接受或無法接受根治性手術(shù)的胃癌患者，接受姑息化療的中位總生存期（overall survial，OS）為 7.9～13.8 個月。有研究表明，姑息性切除術(shù)可延長胃癌患者的生存期，但放療是否可獲得生存獲益，仍缺乏明確證據(jù)。本研究回顧性分析未接受原發(fā)灶手術(shù)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床特征，探討原發(fā)灶姑息放療對患者生存情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年1月柳州市工人醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的未接受原發(fā)灶手術(shù)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃癌，Lauren分型為腸型；②至少有1個可測量病灶；③不愿或無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌；④接受原發(fā)灶姑息放療和全身化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他腫瘤；②具有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，或難以控制的腹腔積液、黃疸；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分＞2分；④缺乏完整隨訪資料。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入126例未接受原發(fā)灶手術(shù)或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，其中男78例，女48例；年齡29～77歲，中位年齡61歲，＜60歲54例，≥60歲72例；T分期：T期18例，T期11例，T期44例，T期53例；N分期：N期12例，N期16例，N期98例；M分期：M期33例，M期93例；病理類型：腺癌66例，黏液腺癌15例，印戒細(xì)胞癌14例，未分化癌22例，混合細(xì)胞癌9例；對初始化療有反應(yīng)94例，對初始化療無反應(yīng)32例；PS評分：0～1分87例，2分39例；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移33例，寡轉(zhuǎn)移（指轉(zhuǎn)移器官≤2個，總轉(zhuǎn)移數(shù)目≤5個）45例，多發(fā)轉(zhuǎn)移48例；轉(zhuǎn)移器官數(shù)目：0個33例，1個49例，≥2個44例（其中肝轉(zhuǎn)移44例，肺轉(zhuǎn)移19例，腹膜及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移39例，骨轉(zhuǎn)移20例，盆腔轉(zhuǎn)移13例，其他部位10例）。

1.2 放化療方法

1.2.1 原發(fā)灶姑息放療126例患者均接受CT定位掃描，掃描前2～4 h禁食，患者取仰臥位，雙臂上舉抱頭，用體部熱塑膜固定體位，掃描層間距為5 mm，掃描范圍從膈上5 mm至臍水平。靶區(qū)勾畫：CT掃描圖像通過VARIAN局域網(wǎng)傳輸至VARIAN三維治療計劃系統(tǒng)，并在系統(tǒng)上進(jìn)行靶區(qū)、周圍重要器官（脊髓、肝臟、雙側(cè)腎臟、治療區(qū)域小腸、十二指腸及心臟）的逐層勾畫。放療靶區(qū)需結(jié)合CT、MRI及胃鏡檢查以明確腫瘤具體位置，由具有放療資質(zhì)的主治醫(yī)師獨立勾畫靶區(qū)，并由2名副主任醫(yī)師及以上職稱的放療專業(yè)醫(yī)師共同審核、修改。放療范圍只包括可見的大體腫瘤，即原發(fā)灶大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）及轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume of metastatic regional lymph node，GTVnd），不做淋巴引流區(qū)的預(yù)防照射。GTV和GTVnd相應(yīng)在前后、左右、上下均外放5 mm形成計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。所有患者均接受三維適形調(diào)強(qiáng)放療，完成放療計劃后，再由1名放療專業(yè)的副主任醫(yī)師通過劑量體積直方圖（dose volume histograms DVH）對危及器官的照射劑量及靶區(qū)適形度進(jìn)行評價、審核。放療總劑量為45.0～50.4 Gy，單次照射劑量為1.8～2.0 Gy，每周5次，共25～28次，照射劑量完成度＞90%。

1.2.2 全身化療126例患者均接受至少過2個周期以上以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，化療可在原發(fā)灶放療前后進(jìn)行?；焺┝扛鶕?jù)體表面積計算，70歲以上且機(jī)體狀況較差的患者，可以根據(jù)患者的實際情況，在標(biāo)準(zhǔn)劑量的基礎(chǔ)上下調(diào)15%～20%?；煼桨赴ǎ簥W沙利鉑+替吉奧（SOX）方案、奧沙利鉑+卡培他濱（CAPOX）方案、順鉑+替吉奧（SP）方案、奧沙利鉑+雷替曲塞。

1.3 隨訪

采用電話隨訪的方法對126例患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時間為2019年8月，觀察患者的預(yù)后情況，包括OS、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用Graph Pad Prism 8.2軟件繪制生存曲線，Stata 15軟件繪制森林圖，通過Kaplan-Meier法觀察患者的生存情況，采用Cox回歸模型分析影響OS的相關(guān)因素；以P＜0.05為差異統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

126例未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，隨訪時間為6～42個月，中位隨訪35個月；OS為5～42個月，中位OS為18個月；PFS為2～28個月，中位PFS為10個月；1、2、3年累積生存率分別為57.8%、37.3%和20.6%。（圖1、圖2）

圖1 126例未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌患者的OS曲線

圖2 126例未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌患者的PFS曲線

2.2 未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、N分期、M分期、對初始化療的反應(yīng)、PS評分、轉(zhuǎn)移類型和轉(zhuǎn)移器官數(shù)目均可能是影響未接受原發(fā)灶手術(shù)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS的因素（P＜0.05）。轉(zhuǎn)移性胃癌分層分析結(jié)果顯示，寡轉(zhuǎn)移患者的OS較多發(fā)彌漫性轉(zhuǎn)移的患者明顯延長（HR=15.028，95%CI：7.000～32.260，

P

=0.000）。（表 1、圖3）

表1 未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS單因素分析（ n=126）

圖3 126例未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS相關(guān)因素森林圖

2.3 未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素即年齡、N分期、M分期、對初始化療的反應(yīng)、PS評分、轉(zhuǎn)移類型和轉(zhuǎn)移器官數(shù)目作為自變量，以患者OS作為因變量進(jìn)行Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，N分期、M分期、對初始化療反應(yīng)情況、轉(zhuǎn)移類型均是患者OS的影響因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 126例未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS多因素分析

3 討論

單純系統(tǒng)性地全身治療缺點為局部控制不足，目前，全程管理的綜合治療模式理念強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)治療的同時進(jìn)行局部治療，如晚期肝轉(zhuǎn)移直腸癌對直腸原發(fā)灶進(jìn)行局部切除，對有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期腎癌患者的腎臟原發(fā)腫瘤進(jìn)行局部手術(shù)切除，原發(fā)灶局部治療可在單純系統(tǒng)性治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長晚期惡性腫瘤患者的生存期。越來越多的研究探討Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌及食管癌患者進(jìn)行姑息放療，顯示出對原發(fā)灶姑息放療在遠(yuǎn)期生存上獲益的價值。對于未接受手術(shù)局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌，能否借鑒與復(fù)制Ⅳ期肺癌及食管癌的成功經(jīng)驗，值得進(jìn)一步研究。

既往對胃癌姑息放療的研究多為回顧性、小樣本研究，甚至部分研究是基于傳統(tǒng)二維放療時代的研究，對放療的生物有效劑量及劑量分割、靶區(qū)范圍沒有達(dá)成共識，影響了對放療效果的判定，因此，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持姑息放療對晚期胃癌的臨床價值。Saikawa等的前瞻性研究，共納入30例進(jìn)展期胃癌患者，其中ⅢB期1例，Ⅳ期29例，所有患者均接受40 Gy/20 f常規(guī)二維放療，結(jié)果顯示，同步放化療患者的中位OS為25個月，總有效率為65.5%。2000年，梅奧診所回顧性分析60例不可手術(shù)的局部晚期或局部復(fù)發(fā)與接受R切除的胃癌患者的病歷資料，所有患者針對原發(fā)灶腫瘤及淋巴引流區(qū)域的放療劑量為39.8～57.6 Gy，中位劑量為48.6 Gy，其中28例患者放療為每天1次，16例患者接受了每天2次的加速超分割放療（1.5～1.7 Gy），另13例患者同時接受了外照射及術(shù)中放療（10～20 Gy，中位15 Gy），結(jié)果顯示，所有患者中位OS為11.6個月。2008年安德森癌癥中心的回顧性研究顯示，37例晚期胃癌患者中，27例為Ⅳ期，姑息放療劑量為35 Gy/14 f，放化療與單純放療患者的6個月生存率分別為50%、23%（

P

=0.08）。2012年安德森癌癥中心再次回顧性分析了該中心對于不可手術(shù)或手術(shù)禁忌或拒絕手術(shù)66例晚期胃癌患者的病歷資料，放療劑量為45 Gy/25 f或50.4 Gy/28 f，所有患者放化療中位OS為14.5個月，3年生存率為22.6%。

上述研究表明，單純放療對晚期胃癌治療效果較差，放化聯(lián)合患者的生存獲益高于單純放療，而通過患者篩選，選擇對化療有反應(yīng)、生物學(xué)行為相對較好、轉(zhuǎn)移病灶較為局限的患者，在全身化療對控制疾病的前提下，通過對原發(fā)灶姑息放療，有望進(jìn)一步延長晚期胃癌患者的生存期。本研究結(jié)果表明，那些對初始化療有反應(yīng)的患者容易達(dá)到疾病穩(wěn)定或緩解，同時只有1處轉(zhuǎn)移灶或轉(zhuǎn)移灶較為局限患者的生存期明顯延長，但多發(fā)或彌漫性轉(zhuǎn)移的患者的病情進(jìn)展迅速，并不能從原發(fā)灶姑息放療中獲益。而對于合并基礎(chǔ)疾病或年紀(jì)較大的老年患者，手術(shù)風(fēng)險較大或患者不愿接受手術(shù)，放療相對于有創(chuàng)性的手術(shù)而言，對于自身身體條件選擇及體能狀況要求并不那么高，且在預(yù)計患者生存期有限的情況下，有創(chuàng)的手術(shù)操作通常沒有益處。姑息放療通過小范圍的照射，在不明顯增加治療不良反應(yīng)的同時，局部癥狀的控制、改善，有可能延長患者的OS。張琰君等對68例高齡（年齡54～83歲，平均64歲）中晚期接受三維適形放療（總劑量45～55 Gy）的胃癌患者進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果顯示，放療后完全緩解率為16.2%（11/68），部分緩解率為61.7%（42/68），中位OS為13.5個月，僅有4.4%（3/68）的患者有輕中度胃痛，表明年齡不應(yīng)成為放療的禁忌證，通過姑息放療，可改善未接受手術(shù)的高齡患者的生存情況，且不良反應(yīng)輕微，患者耐受性良好。

胃癌原發(fā)灶的姑息放療，在當(dāng)今放療技術(shù)迅猛發(fā)展的時代背景下，調(diào)強(qiáng)放療使患者接受到更個體化、精確治療的同時，通過高選擇患者，能有望使生存延長獲得可能。但如何篩選患者，姑息放療靶區(qū)及劑量的設(shè)定，同步化療的選擇，這些存在的問題仍需在放療領(lǐng)域更多的關(guān)注，以及需要前瞻性、設(shè)計良好的臨床研究去進(jìn)一步的求證，來獲取到更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

綜上所述，通過對胃癌患者的高選擇、有效篩選，初步顯示，原發(fā)灶姑息放療在未接受原發(fā)灶手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療中具有應(yīng)用價值，提供來自真實世界研究數(shù)據(jù)的支持。尤其是那些對初始化療反應(yīng)良好且為寡轉(zhuǎn)移的胃癌患者，可獲得生存延長的獲益。