陳曉博，尹岳松，王倩，陳碧薇，于立科，李慶霞#

1河北北方學(xué)院研究生院，河北張家口075000

2河北省人民醫(yī)院腫瘤四科，石家莊050000

3華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山063210

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤，可分為兩大類，分別為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC是最常見(jiàn)的肺癌類型，約占全部肺癌的85%。目前，臨床采用多學(xué)科聯(lián)合治療NSCLC，其中手術(shù)是NSCLC的主要治療方式，主要依據(jù)組織病理類型、腫瘤分期、部位、手術(shù)切緣、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等來(lái)評(píng)估患者的預(yù)后，存在一定的局限性。因此，迫切需要尋找一種有效指標(biāo)幫助臨床醫(yī)師在術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，從而對(duì)患者的預(yù)后及輔助治療提供一定的參考。越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫因子、炎性因子和凝血指標(biāo)均參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，局部及全身炎性反應(yīng)可刺激腫瘤微環(huán)境，凝血反應(yīng)與免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)間的相互作用也可以促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。因此，炎性標(biāo)志物有望改善惡性腫瘤患者現(xiàn)有預(yù)后工具的預(yù)測(cè)能力。血液學(xué)檢查是最常見(jiàn)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)之一，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)可反映患者的炎性反應(yīng)程度和全身免疫狀態(tài)，血小板則是參與凝血系統(tǒng)的核心要素。本研究旨在探討術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）對(duì)NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，及其與患者臨床病理特征間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2018年6月在河北省人民醫(yī)院接受根治性切除術(shù)的NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根治性切除術(shù)后，經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為NSCLC；②術(shù)前未接受新輔助治療；③術(shù)前血液檢查數(shù)據(jù)完整；④隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受過(guò)術(shù)前治療；②合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；③術(shù)前存在血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、感染、炎癥性疾病或其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；④術(shù)前1周內(nèi)使用過(guò)抗生素、免疫抑制藥物、糖皮質(zhì)激素或其他刺激骨髓的造血藥物。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入209例NSCLC患者，其中男117例，女92例；年齡≥60歲112例，＜60歲97例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）：18.5～23.9 kg/m110例，≥24.0 kg/m99例；病理類型：腺癌175例，鱗狀細(xì)胞癌22例，其他12例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期183例，Ⅲ期26例；吸煙110例，不吸煙99例。

1.2 資料收集及隨訪方法

從河北省人民醫(yī)院電子診療檔案管理系統(tǒng)收集209例NSCLC患者的臨床特征，包括性別、年齡、BMI、吸煙情況、病理類型、TNM分期、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。術(shù)前1周內(nèi)采集209例患者的血液標(biāo)本，記錄中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR、PLR。術(shù)后采用電話、門診隨訪等方式對(duì)所有患者進(jìn)行為期66個(gè)月的隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年9月，以總生存期（overall survival，OS）為隨訪終點(diǎn)，OS指手術(shù)當(dāng)天至患者死亡或最后一次隨訪的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估NLR、PLR對(duì)NSCLC的預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳截?cái)嘀禐镽OC曲線上約登指數(shù)（靈敏度+特異度-1）的最大點(diǎn)，NLR與PLR的相關(guān)性采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；NSCLC患者OS的影響因素采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR對(duì)NSCLC的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示，NLR診斷NSCLC的AUC為0.847（95%CI：0.797～0.897），此 時(shí) 的 靈 敏 度 為68.1%，特異度為88.7%，最佳截?cái)嘀禐?.485，209例NACLC患者中NLR≥2.485共102例、NLR＜2.485共107例。PLR診斷NSCLC的AUC為0.808（95%CI：0.748～0.867），此時(shí)的靈敏度為67.4%，特異度為80.3%，最佳截?cái)嘀禐?54.163，209例NSCLC患者中 PLR≥154.163共 107例、PLR＜154.163共102例。（圖1）

圖1 NLR、PLR診斷NSCLC的ROC曲線

2.2 NLR、PLR的相關(guān)性分析

Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示，NLR與PLR呈正相關(guān)（r=0.604，P＜0.01）。

2.3 不同臨床特征NSCLC患者NLR、PLR的比較

不同年齡、BMI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤部位、N分期NSCLC患者NLR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同性別、吸煙情況、病理類型、TNM分期、T分期NSCLC患者NLR比較，差異均有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（χ=6.155、6.666、10.859、9.397、11.820，

P

＜0.05）。不同年齡、性別、吸煙情況、BMI、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤部位、TNM分期、T分期、N分期NSCLC患者NLR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征NSCLC患者NLR、PLR的比較（ n=209）

2.4 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，NLR＜2.485的NSCLC患者OS為56.67個(gè)月，明顯長(zhǎng)于NLR≥2.485患者的33.11個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=88.485，

P

＜0.01）。PLR＜154.163的NSCLC患者OS為55.13個(gè)月，明顯長(zhǎng)于PLR≥154.163患者的35.68個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=55.995，

P

＜0.01）。（圖2、圖3）

圖2 NLR＜ 2.485（ n=107）和NLR≥ 2.485（ n=102）NSCLC患者的OS曲線

圖3 PLR＜154.163（ n=102）和PLR≥154.163（ n=107）NSCLC患者的OS曲線

2.5 NSCLC患者OS影響因素的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析

單因素分析結(jié)果顯示，NLR、PLR、腫瘤部位可能與NSCLC患者的OS有關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，NLR≥2.485、PLR≥154.163、腫瘤部位位于右側(cè)均是NSCLC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.01）。（表2）

表2 NSCLC患者OS影響因素的Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析

3 討論

全球范圍內(nèi)，肺癌致死例數(shù)占全部惡性腫瘤致死例數(shù)的18.4%，也是男性惡性腫瘤患者的主要致死原因。近年來(lái)，盡管肺癌的治療效果明顯改善，但部分患者的OS仍較短。目前，臨床對(duì)NSCLC患者治療決策和預(yù)后分析主要基于TNM分期，但患者的預(yù)后不僅與腫瘤本身相關(guān)，還與患者自身的免疫炎性狀態(tài)有關(guān)。全身性免疫炎性反應(yīng)可參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板作為外周血的炎性指標(biāo)，在反映全身性炎性反應(yīng)、免疫系統(tǒng)功能中發(fā)揮著重要作用。

腫瘤相關(guān)性炎癥（cancer-related inflammation，CRI）損傷體細(xì)胞的生物學(xué)反應(yīng)非常復(fù)雜，炎癥促進(jìn)了癌變、刺激了腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)了免疫系統(tǒng)再生，并試圖中和或消除感染，這是對(duì)感染或損傷的正常反應(yīng)。但多種腫瘤發(fā)生于慢性刺激、炎癥及感染部位，由于組織損傷，中性粒細(xì)胞和血小板被誘導(dǎo)至病變部位，導(dǎo)致它們?cè)谶@些部位的數(shù)量明顯增加。這種現(xiàn)象可以通過(guò)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的炎性過(guò)程或炎癥引起的腫瘤促進(jìn)過(guò)程來(lái)解釋，包括以下三個(gè)方面：①首先，腫瘤患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，很可能與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤周圍炎癥有關(guān)。②腫瘤免疫調(diào)節(jié)方面，中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生趨化因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和細(xì)胞因子（包括腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8），使基質(zhì)金屬蛋白酶和彈性蛋白酶升高，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段。③腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）可能會(huì)釋放出白細(xì)胞介素-10、前列腺素E2，抑制T細(xì)胞活化，并通過(guò)產(chǎn)生血管生成因子刺激腫瘤細(xì)胞增殖，還可以分泌細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)系統(tǒng)性中性粒細(xì)胞增多。

血小板可以幫助預(yù)測(cè)NSCLC患者的生存情況。腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞或炎性細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)可刺激巨核細(xì)胞，使血小板計(jì)數(shù)不斷升高，從而誘導(dǎo)血栓形成，導(dǎo)致細(xì)胞缺氧。血小板可能在腫瘤細(xì)胞周圍形成團(tuán)塊、分泌大量可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞活性的生長(zhǎng)因子，刺激腫瘤細(xì)胞增殖及與其他細(xì)胞的黏附，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，NLR與PLR呈正相關(guān)（

r

=0.604，

P

＜0.01），表明中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞在惡性腫瘤發(fā)展中作用相反，提示淋巴細(xì)胞抗腫瘤作用的減弱與外周血嗜中性粒細(xì)胞或血小板增加有關(guān)。淋巴細(xì)胞在各種腫瘤中發(fā)揮免疫作用，還可以啟動(dòng)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲，在腫瘤細(xì)胞的防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NSCLC中，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞升高可抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并與腫瘤患者的良好預(yù)后有關(guān)。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降會(huì)降低其對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，表明現(xiàn)有的免疫體系可能無(wú)法完全發(fā)揮抗腫瘤作用，此時(shí)，組織微環(huán)境有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，與腫瘤患者較低的生存率和較差的預(yù)后有關(guān)。CRI通過(guò)激活趨化因子增加中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)受中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)的影響，中性粒細(xì)胞可以抑制淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和活化的T細(xì)胞的活性，從而破壞細(xì)胞外基質(zhì)，抵消抗腫瘤免疫反應(yīng)，形成免疫抑制環(huán)境并最終促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，不同性別、吸煙情況、病理類型、TNM分期、T分期NSCLC患者NLR比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。通過(guò)ROC曲線發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR診斷NSCLC的AUC分別為0.847（95%CI：0.797～0.897）、0.808（95%CI：0.748～0.867），表明NLR與患者預(yù)后的關(guān)系更加顯著。截至隨訪結(jié)束，NLR＜2.485的NSCLC患者OS為56.67個(gè)月，明顯長(zhǎng)于NLR≥2.485患者的33.11個(gè)月；PLR＜154.163的NSCLC患者OS為55.13個(gè)月，明顯長(zhǎng)于PLR≥154.163患者的35.68個(gè)月，與Russo等的研究結(jié)果相一致。本研究Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析結(jié)果顯示，NLR≥2.485、PLR≥154.163、腫瘤部位位于右側(cè)均是NSCLC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.01）。Phan等分析了191例急性肺栓塞患者病死率與NLR、PLR關(guān)系，結(jié)果顯示，NLR（＞5.46）、PLR（＞256.60）升高與患者高病死率相關(guān)（

P

＜0.01）。一項(xiàng)評(píng)估436例乳腺癌患者炎性指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，高NLR（＞2.65）和高PLR（＞190.90）與患者的不良預(yù)后相關(guān)。另一項(xiàng)回顧性研究納入110例Ⅳ期轉(zhuǎn)移性胃癌且接受姑息化療的患者，結(jié)果顯示，NLR、PLR的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.48、143.39，與低NLR、低PLR的患者相比，高NLR、高PLR患者的總生存期較短。此外，NLR、PLR在膽囊癌、頭頸部腫瘤中也有類似預(yù)測(cè)價(jià)值。越來(lái)越多的研究表明，NLR、PLR可作為多種良惡性疾病預(yù)后指標(biāo)，但目前在不同疾病中NLR和PLR的最佳閾值不同，可能與各項(xiàng)研究的研究設(shè)計(jì)、樣本量、治療策略及患者臨床特征有關(guān)。未來(lái)應(yīng)側(cè)重于不同的病種及亞型上，仍需更多的研究來(lái)確認(rèn)合適的NLR、PLR臨界值。

綜上所述，NLR、PLR是NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，高NLR、高PLR與患者的不良預(yù)后有關(guān)。NLR、PLR作為方便、廉價(jià)且快速的血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，可以與其他預(yù)后指標(biāo)聯(lián)合對(duì)NSCLC患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者提供個(gè)性化輔助治療。但本研究仍存在一定的局限：首先，作為一項(xiàng)回顧性研究不能完全排除選擇偏倚；其次，本研究患者是由不同臨床醫(yī)師及病理醫(yī)師診斷，未控制醫(yī)師間存在的預(yù)后評(píng)價(jià)差異；再次，本研究只關(guān)注術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)，未考慮其他因素如飲食習(xí)慣、遺傳因素等對(duì)研究結(jié)果的影響，仍需大樣本量、多中心的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。