王冬雪，侯繼秋，馬九龍，徐鋒

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.腎病內(nèi)科，長(zhǎng)春 130041)

1 病例介紹

患者，男，59歲。因“雙下肢紫癜40 d，發(fā)現(xiàn)泡沫尿3 d”，于2019年11月29日入院?；颊呒韧邪d病史15年，口服復(fù)方苯巴比妥溴化鈉片聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療，40 d前自行加用奧卡西平片(Novartis Pharma Schweiz AG.Switzerland，批號(hào)：T0083，規(guī)格：300 mg)300 mg，bid，po。服用5次(2.5 d)后，全身出現(xiàn)對(duì)稱性針頭大小至黃豆粒大小的瘀點(diǎn)、瘀斑、蕁麻疹樣皮疹，以四肢多見，壓之不褪色，伴陣發(fā)性腹痛，就診于外院予抗過(guò)敏治療(氯雷他定片、異丙嗪注射劑、維生素C注射劑，具體劑量不詳)，3 d未見好轉(zhuǎn)，皮疹加重，并擴(kuò)散至足部，四肢、軀干見大片皮疹及紅斑相互融合(圖1，圖2)，皮膚溫度升高，皮疹間皮膚正常，伴陣發(fā)性腹痛，出現(xiàn)左手關(guān)節(jié)重度腫脹，右手關(guān)節(jié)輕度腫脹，入我院血液內(nèi)科治療。

圖1 患者應(yīng)用奧卡西平后雙下肢出現(xiàn)對(duì)稱性紫癜

圖2 患者軀干紫癜相互融合

入院檢查，體溫：36.8 ℃，脈搏：78次·min-1，呼吸：18次·min-1，血壓：130/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。雙肺叩診呈清音。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.9×109·L-1，血小板計(jì)數(shù)119×109·L-1；免疫球蛋白A 3.42 g·L-1，免疫球蛋白G 12.90 g·L-1，免疫球蛋白M 0.733 g·L-1，補(bǔ)體C3 105 mg·dL-1，補(bǔ)體C4 23.3 mg·dL-1；尿常規(guī)、凝血常規(guī)無(wú)明顯異常；大便潛血陽(yáng)性，腸鏡示腸潰瘍；胸部CT：左肺炎癥。未做相關(guān)組織病理檢查。病程中無(wú)發(fā)熱、咳嗽、咯痰等癥狀。既往史：癲病史15年。無(wú)藥物食物等過(guò)敏史。入院后診斷為“過(guò)敏性紫癜，癲”。予甲潑尼龍注射劑80 mg，qd，治療5 d，改為40 mg，qd，治療4 d，患者紫癜明顯消退，癥狀改善出院，出院醫(yī)囑繼續(xù)口服潑尼松片45 mg，qd，并逐漸減量。

患者出院25 d后出現(xiàn)泡沫尿，入我院腎病內(nèi)科，血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)6.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比87.6%，血小板計(jì)數(shù)80×109·L-1，尿常規(guī)：紅細(xì)胞10.7/HPF，尿蛋白(++)；24 h尿蛋白2.25 g，血生化：白蛋白33.3 g·L-1，肌酐97 μmol·L-1?；颊甙l(fā)病前2周有上呼吸道感染癥狀，發(fā)病后存在皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)同時(shí)受累。該患者有紫癜，排除IgA腎病等相關(guān)疾病，診斷為“過(guò)敏性紫癜(混合型)，紫癜性腎炎”。予甲潑尼龍注射劑40 mg，qd，聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊750 mg，bid，治療10 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

患者既往一直口服復(fù)方苯巴比妥溴化鈉片聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療，自行加用奧卡西平片2.5 d后全身出現(xiàn)皮疹，并進(jìn)行性加重，先后累及皮膚、胃腸道、關(guān)節(jié)、血液系統(tǒng)和腎臟，停用奧卡西平并未停用復(fù)方苯巴比妥溴化鈉片和丙戊酸鈉緩釋片，予糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，患者變態(tài)反應(yīng)不能用疾病和并用藥物解釋，從時(shí)間相關(guān)性分析可能為奧卡西平所致。奧卡西平致皮疹發(fā)生率約為3%，雖然大多數(shù)患者皮膚過(guò)敏癥狀較輕，并且具有一過(guò)性[2]，但藥品說(shuō)明書和相關(guān)文獻(xiàn)已報(bào)道和警告奧卡西平可致遲發(fā)型嚴(yán)重皮膚變態(tài)反應(yīng)，包括剝脫性皮炎、Stevens-Johnson 綜合征(SJS)及中毒性表皮壞死松解癥等[3-4]。該患者癥狀符合嚴(yán)重皮膚變態(tài)反應(yīng)，同時(shí)合并多器官變態(tài)反應(yīng)，符合已知的不良反應(yīng)類型。根據(jù)Karch和Lasagna評(píng)定法[1]，該患者出現(xiàn)混合型過(guò)敏性紫癜可能與奧卡西平有關(guān)。

奧卡西平是一種新型芳香族抗癲藥，在體內(nèi)代謝成為10-羥基卡馬西平起作用。2005 年，美國(guó)新的藥品說(shuō)明書中已增加該藥有嚴(yán)重的皮膚變態(tài)反應(yīng)的警告。近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，芳香族抗癲藥誘發(fā)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)與人類白細(xì)胞抗原(Humanleucocyte antigen，HLA)B家族的基因具有強(qiáng)相關(guān)性，顯示該疾病存在基因易感性[5]。并且不同種族人群的HLA基因位點(diǎn)不同。在中國(guó)、泰國(guó)及東南亞地區(qū)其他國(guó)家，HLA-B*1502 基因與卡馬西平誘導(dǎo)的SJS/TEN 呈現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性[6-10]。

奧卡西平致混合型過(guò)敏性紫癜和紫癜性腎炎是比較少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床注意。患者口服奧卡西平時(shí)，用藥前須詳細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史、用藥史，用藥期間囑患者密切觀察皮膚情況，有條件者可以進(jìn)行基因檢測(cè)，防止發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)要積極對(duì)癥治療，停用致敏藥物，給予糖皮質(zhì)激素，盡最大可能改善患者預(yù)后。