陳依雨，劉滔滔，董淳強，丘岳，林忠秋

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1.藥學部；2.小兒外科，南寧 530021)

門脈型肺動脈高壓(portopulmonary hypertension，POPH)是指在門靜脈高壓的基礎上出現(xiàn)以肺動脈高壓為特點的疾病，隨著疾病的進展，患者將會出現(xiàn)右心衰竭或肝病并發(fā)癥(如消化道出血、膿毒血癥、肝腫瘤)。肝移植術作為實體器官移植術的重要部分，是門脈型肺動脈高壓患者的治療希望。該類患者應盡快接受肝移植評估，且移植前應將肺動脈壓力控制在35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)內，藥物控制無效的肺動脈高壓為肝移植的相對禁忌證，手術風險極大[1]。筆者通過對1例因重度門脈型肺動脈高壓行活體肝移植術的患兒進行全程藥學監(jiān)護，總結該類患者的降壓藥物治療特點和圍手術期監(jiān)護要點，以期為臨床提供更多治療依據(jù)，并體現(xiàn)個體化用藥重要性。

1 病例介紹

患兒，男，8歲1個月，體質量23 kg，身高135 cm。因“門脈分流術后6個月余”，于2018年7月22日入院。6個月余前患兒因門脈型肺動脈高壓癥、門靜脈高壓食管靜脈曲張破裂出血行門脈分流術，此次擬入院行肝移植術。

入院體檢：體溫37.4 ℃，心率90次·min-1，呼吸20次·min-1，神志清楚。全身皮膚未見皮疹。全身淋巴結未捫及腫大。頸軟無抵抗。雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音。右側腹股溝內側可見長約2 cm陳舊性瘢痕。上腹部可見一長約10 cm斜行手術瘢痕。血常規(guī)：白細胞計數(shù)3.42×109·L-1，中性粒細胞百分比41.5%，血小板計數(shù)63×109·L-1。輔助檢查：2018年4月9日我院腹部B超檢查“ ①門靜脈海綿樣變術后；②肝內門靜脈顯示不清；③肝實質回聲增粗；④脾大；⑤膽、胰回聲未見異常”，心臟彩超示“①右房稍大+三尖瓣輕度關閉不全呈中度肺動脈高壓表現(xiàn)；②左室收縮功能正?！保哥R示“①食管靜脈曲張(重度)；②胃底靜脈曲張”。入院診斷：①膽道閉鎖 kasai術后；②肝功能失代償期(肝硬化)；③門靜脈高壓癥；④脾功能亢進；⑤血小板減少癥。

2 主要治療經過

患兒于2018年7月30日行右心導管檢查，經右心導管測肺動脈壓(pulmonary artery pressure，PAP)：59/30(43)mmHg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)：57/0(26)mmHg，右心房壓(right atrial pressure，RAP)：4/0(2)mmHg?；純喝朐簳r已給予波生坦片(62.5 mg，po，bid)+西地那非(20 mg，po，tid)降肺動脈壓，2018年8月12日復查心臟彩超，示肺動脈壓約為53 mmHg，二聯(lián)用藥降壓效果不理想。臨床藥師經過分析患兒病情，并結合心臟外科導管室的評估資料，采用波生坦片+西地那非片+曲前列尼爾注射液三聯(lián)方案，并在圍手術期聯(lián)合使用伊洛前列素霧化吸入。

經藥物治療2個月余，患兒病情平穩(wěn)，遂于我院小兒外科行親體活體肝移植術，并在術后繼續(xù)使用三聯(lián)方案降壓治療?；純河诟我浦残g后第45天(2018年12月12日)出現(xiàn)反復發(fā)熱，腹腔積液引流呈乳糜狀，培養(yǎng)結果示惡臭假單胞菌，多重耐藥菌，阿米卡星敏感(表1)。藥師參與查房及會診后，予阿米卡星聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療，但體溫控制不佳，同時出現(xiàn)內生肌酐清除率下降，經藥師再次會診后予美羅培南聯(lián)合磷霉素抗感染治療，患兒體溫逐漸得以控制，腎功能逐漸好轉，腹腔感染情況好轉，期間予以逐漸減停抗菌藥物、降肺動脈壓力藥物，之后多次取腹腔積液培養(yǎng)陰性，復查心臟彩超示肺動脈壓收縮壓33 mmHg，他克莫司血藥濃度已至目標值并平穩(wěn)，患兒順利出院。

表1 腹腔積液培養(yǎng)惡臭假單胞菌藥敏結果(2018年12月15日報)

3 藥學監(jiān)護過程

3.1肺動脈高壓治療監(jiān)護 患兒在入院時已使用波生坦聯(lián)合西地那非口服治療方案，初始經右心導管檢查測PAP為59/30(43) mmHg，治療后復查心臟彩超估測肺動脈收縮壓為53 mmHg，藥師綜合評估當前方案的療效和風險，二聯(lián)口服藥物的劑量已經達到了治療的推薦劑量，肺動脈高壓仍進行性加重，增加劑量可能有外周血壓波動和肝損傷的不良反應，有聯(lián)合應用第3種靶向藥物曲前列尼爾注射劑的指征。患兒肝功能異常，建議應從小劑量開始，逐漸增加劑量，初始采用0.625 ng·kg-1·min-1速率連續(xù)靜脈泵入，血壓平穩(wěn)情況下可每周逐漸增速0.625～1.25 ng·kg-1·min-1，直至維持在2.5 ng·kg-1·min-1，每管配好的液體48 h后要棄用?；純阂蚱⒐δ芸哼M導致血小板低于正常值下限，而長期使用前列腺素類藥物可能會引起血小板進一步減少，需要動態(tài)監(jiān)測患兒的血常規(guī)、血壓、凝血功能及肝功能狀態(tài)。2個月后復查收縮壓約為49 mmHg，較前稍有下降，需考慮如何進一步優(yōu)化藥物方案，降低術中風險。臨床藥師會診后建議于術前2周開始予吸入用伊洛前列素，使藥物直接作用于肺血管，以度過手術危險期。正確使用霧化制劑是保證療效的前提，臨床藥師建議個體化調節(jié)吸入劑量和霧化速度，初始劑量為每次2.5 μg，q4h，觀察患兒耐受情況，未出現(xiàn)面部潮紅或惡心嘔吐癥狀，在第2周逐漸加量至每次5 μg，q4h。建議每次霧化時間應>5 min，鼓勵患兒采取坐姿經口吸入，避免霧化液接觸皮膚和眼部。

為防止因突然停藥發(fā)生肺動脈危象，患兒術后早期仍繼續(xù)使用三聯(lián)藥物方案，藥師根據(jù)患兒術后肺動脈收縮壓下降情況，首先逐步減停曲前列尼爾注射液，若PAP能逐漸下降，可繼續(xù)將西地那非每次減量5 mg，直至完全停藥。最終以波生坦單藥口服治療，期間定期復查血常規(guī)和肝功能，并根據(jù)患兒下次返院復查情況再行評估和調整。藥物調整情況見表2。

表2 患兒肺動脈壓力值與治療藥物調整情況

3.2抗感染治療監(jiān)護 患兒初始抗感染方案為頭孢哌酮/舒巴坦、阿奇霉素和氟康唑三聯(lián)，經治療后臨床癥狀并未明顯好轉，隨后腹腔積液培養(yǎng)結果示惡臭假單胞菌(多重耐藥)。藥師根據(jù)藥敏結果及患兒病史重新評估治療方案，結合患兒的體溫、降鈣素原值、胃腸道癥狀，考慮當前方案不能有效覆蓋病原菌，建議改用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星進行抗感染治療，以起到協(xié)同抗菌的作用。阿米卡星屬于氨基苷類抗菌藥物，具有耳腎毒性，需謹慎計算給藥劑量，患兒當前腎功能正常，每次可予7.5 mg·kg-1，q12h，期間監(jiān)測患兒腎功能。隨后患兒仍有反復發(fā)熱，復查肌酐清除率較前明顯下降，該情況的發(fā)生很可能與阿米卡星的使用相關。臨床藥師考慮需更換對腎功能影響較小的藥物，碳青霉烯類藥物可用于假單胞菌感染的治療，其中美羅培南對腎功能的影響也較小，并根據(jù)藥敏結果建議聯(lián)合磷霉素協(xié)同抗菌?；純涸谑褂妹懒_培南聯(lián)合磷霉素方案后，藥師繼續(xù)監(jiān)測其感染相關指標，同時提醒醫(yī)生使用注射用磷霉素鈉時需監(jiān)測電解質水平，謹防高鈉血癥。之后患兒體溫逐漸正常，惡心嘔吐癥狀明顯改善，內生肌酐清除率較前升高，生命征平穩(wěn)。繼續(xù)使用該方案10 d，期間復查腹腔積液培養(yǎng)2次均為陰性，遂將抗菌藥物停用后順利出院。該階段治療期間的相關指標及具體方案調整見表3-5。

表3 患者檢驗結果和抗感染藥物調整

4 討論

4.1肺動脈高壓用藥方案 對于目前大多數(shù)的肝移植中心，平均PAP>55 mmHg為肝移植的絕對禁忌證[2]。該患兒入院初期的肺動脈壓力較高(53 mmHg)，使用二聯(lián)降壓方案效果不佳，極其容易在手術期間發(fā)生致死性的嚴重并發(fā)癥，因此該階段的藥物治療重點與難點在于制定一個安全有效的個體化靶向治療方案，確?；純耗茼樌M行手術，并平穩(wěn)度過危險期。

目前有內皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑和前列環(huán)素類藥物這3大類針對不同作用途徑的肺動脈靶向治療藥物[3]。但肺動脈高壓患兒的用藥目前缺乏較高質量的證據(jù)，聯(lián)合用藥的研究報道更是稀少，因此也給本例患兒降壓治療帶來較多障礙。臨床藥師通過查閱文獻，提出如下的思路。首先，根據(jù)美國和歐洲指南，波生坦和西地那非可用于兒童肺動脈高壓的初始治療[4-5]，這兩種藥物也分別在美國和歐洲獲批兒童適應證，與波生坦單藥治療比較，聯(lián)合使用西地那非可使患兒獲得更好的生存期，疾病惡化程度較小[6]。其次，注射用曲前列尼爾在兒科患者中應用的安全性和耐受性良好[7]，指南和共識均提出，當雙聯(lián)療效不佳時可考慮序貫加入第三類作用途徑的藥物，且在肝移植前通過靜脈持續(xù)給予前列環(huán)素類似物，可明顯改善心肺功能[8-9]，提高該類患者的肝移植手術成功率[10-11]。最后，一些移植中心通過在圍手術期聯(lián)合吸入一氧化氮來降低術中危象風險[12]，另有臨床研究顯示吸入用伊洛前列素與吸入型一氧化氮對于重型肺動脈高壓或急性肺動脈高壓的療效相似[13]，可作為吸入型一氧化氮的替代治療藥物[14-15]。最終患兒通過采用波生坦片+西地那非片+曲前列尼爾注射液三聯(lián)方案，將術前PAP控制在<55 mmHg，并在圍手術期使用曲前列尼爾注射液聯(lián)合吸入型伊洛前列素，術中未發(fā)生危象，術后能逐步平穩(wěn)降壓。臨床藥師在與臨床醫(yī)生探討治療方案的過程中，從藥物信息和循證角度綜合考慮，分析該患兒的藥物治療獲益和超說明書用藥風險，提出合理可行的藥學建議。

4.2抗感染治療方案 接受活體肝移植手術的患兒，因大范圍、長時間的手術，以及術后置管、免疫抑制狀態(tài)等，病原體的入侵和感染發(fā)生風險極大[16-17]。病原菌多見于多藥耐藥微生物(multi drug resistent organisms，MDRO)[18]?；純焊骨环e液培養(yǎng)示多重耐藥的惡臭單胞菌，MDRO所致的腹腔感染診斷明確。氨基苷類藥物常用于耐藥假單胞菌屬的聯(lián)合治療方案，但其有耳腎毒性的風險，故需要在嚴密監(jiān)測下使用，本例患兒在使用期間發(fā)生腎功能異常，提示對于移植術后患者，因為手術打擊以及長期服用免疫抑制劑，其腎臟功能較為脆弱，極易受到影響，對于該類患者應謹慎使用腎毒性風險大的藥物。從患兒最終的治療結果來看，美羅培南聯(lián)合磷霉素方案起到較好的治療效果，磷霉素可以提高聯(lián)用的美羅培南對假單胞菌細胞壁的滲透性，增強療效，起到協(xié)同抗菌作用[19-20]。

4.3小結 本例為較少見的因重度門脈型肺動脈高壓遂行活體肝移植術的患兒，其圍手術期的肺動脈靶向治療方案經過多次的調整，最終患兒順利手術并平穩(wěn)度過圍手術期，證明該四聯(lián)方案對于重度肺動脈高壓并擬行手術的患兒，或可降低術中并發(fā)癥的發(fā)生，增加手術的成功率。但是由于只有1例，尚缺乏更多的隨機臨床試驗或更高級別的循證依據(jù)，因此，對于該類藥物的聯(lián)合使用仍需收集更多的資料與數(shù)據(jù)。此外，對于肝移植術后的患兒，其機會性病原菌感染的概率升高，術后多采用廣譜抗菌方案，當培養(yǎng)結果陽性時，應謹慎分析病原菌，并在監(jiān)護下調整抗菌藥物方案，避免使用過程中嚴重不良反應，尤其在兒童人群中，需針對病原菌特點決定采用何種聯(lián)合用藥方案。從該患者的整個治療過程來看，藥師在危重癥患者及特殊人群中的個體化用藥指導為臨床提供更多角度的治療建議。