王廣利，章法香，黃歡，孫晶

(南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210031)

2型糖尿病為多種因素造成的以慢性高血糖為主要特征的代謝紊亂疾病，近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且其并發(fā)癥或伴隨疾病有很高的致殘和致死率，極大地威脅著人類健康[1-2]。2型糖尿病生理基本特征為胰島素分泌的缺陷，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪及糖類代謝異常[3]。近年來越來越多的研究表明，2型糖尿病與尿酸代謝密切相關(guān)[3-6]。文獻(xiàn)報(bào)道，2 型糖尿病患者并發(fā)高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA) 的概率高達(dá)25.2%，其發(fā)病率逐年上升[7]。目前已有研究將2型糖尿病和高尿酸納入心腦血管疾病的高危因素，并將其作為心腦血管疾病事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[8-9]。臨床實(shí)踐表明，2型糖尿病患者合并HUA對(duì)其治療及預(yù)后有很大影響，HUA能夠引起腎結(jié)石、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎功能不全及痛風(fēng)腎等[10]，且大多數(shù)患者在出現(xiàn)上述疾病時(shí)體內(nèi)尿酸水平已很高[11]。由于2型糖尿病患者合并HUA的臨床癥狀不典型，患者往往不重視其潛在風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致后期治療效果不佳，因此篩查2型糖尿病患者并發(fā)HUA的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者的治療、預(yù)后及生命質(zhì)量有重要意義。本研究旨在建立及驗(yàn)證個(gè)體化預(yù)測(cè)2型糖尿病患者并發(fā)HUA列線圖模型。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年12月南京醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的592例2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，男322例，女270例；年齡18～67歲，平均(46±7)歲；病程2～47個(gè)月，平均(11±5)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》[12]中關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者基本資料或病歷信息不全；②有精神病史或無認(rèn)知功能的患者；③合并多發(fā)性骨髓病、白血病及惡性腫瘤等能使血尿酸繼發(fā)性升高疾病的患者；④本研究前1個(gè)月內(nèi)服用過降脂藥、激素或利尿劑等能夠阻礙尿酸合成藥物治療的患者。HUA符合2017年版《中國腎臟疾病高尿酸血癥收治的實(shí)踐指南》[9]中關(guān)于HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照是否并發(fā)HUA分為兩組，其中并發(fā)HUA組131例，未并發(fā)HUA組461例。

1.2方法及觀察指標(biāo) 收集所有患者的一般臨床資料及相關(guān)并發(fā)癥。一般臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、病程、吸煙、飲酒、糖尿病家族史及糖化血紅蛋白，相關(guān)并發(fā)癥包括合并高血壓、高血脂、冠心病、腎結(jié)石、周圍神經(jīng)病變、糖尿病病足及糖尿病腎病等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Logistic回歸方程篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用R(R3.5.3)軟件包繪制列線圖，應(yīng)用rms程序包建立列線圖預(yù)測(cè)模型；同時(shí)應(yīng)用caret程序包進(jìn)行Bootstrap法做內(nèi)部驗(yàn)證，采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)；采用ROCR及rms程序包制作受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的一般臨床資料比較 兩組患者的病程、吸煙、糖尿病家族史及糖化血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組性別、年齡、BMI及飲酒比例比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組2型糖尿病患者的一般臨床資料比較 [例(%)]

2.2兩組患者的相關(guān)并發(fā)癥比較 并發(fā)HUA組合并高血壓、高血脂、腎結(jié)石及糖尿病腎病的比例高于未并發(fā)HUA組(均P<0.05)，兩組患者合并冠心病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變及糖尿病病足的比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組2型糖尿病患者的相關(guān)并發(fā)癥比較 [例(%)]

2.3多因素Logistic回歸分析 將性別、年齡、BMI、飲酒、合并高血壓、合并高血脂、合并腎結(jié)石及合并糖尿病腎病納入二元Logistic回歸分析(變量賦值見表3)，結(jié)果顯示，性別、BMI、飲酒、合并高血壓、合并高血脂、合并腎結(jié)石及合并糖尿病腎病為2型糖尿病患者并發(fā)HUA風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表3 2型糖尿病患者并發(fā)HUA的影響因素及賦值

表4 2型糖尿病患者并發(fā)HUA的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4預(yù)測(cè)2型糖尿病患者并發(fā)HUA風(fēng)險(xiǎn)模型的建立 基于性別、年齡、BMI、飲酒及合并高血壓、高血脂、腎結(jié)石及糖尿病腎病8項(xiàng)2型糖尿病患者并發(fā)HUA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測(cè)2型糖尿病患者并發(fā)HUA風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，見圖1。并對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，與測(cè)值同實(shí)測(cè)值基本一致，說明本研究的列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力；同時(shí)本研究使用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法對(duì)2型糖尿病患者并發(fā)HUA的列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，C-index指數(shù)高達(dá)0.821(95%CI0.715～0.765)(圖2)，說明本研究列線圖模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。應(yīng)用ROC曲線分析列線圖模型預(yù)測(cè)2型糖尿病患者并發(fā)HUA風(fēng)險(xiǎn)，AUC為0.740，見圖3。

HUA：高尿酸血癥

HUA：高尿酸血癥

HUA：高尿酸血癥；ROC曲線：受試者工作特征曲線

3 討 論

國內(nèi)關(guān)于2型糖尿病患者并發(fā)HUA概率的報(bào)道結(jié)果不一，范美娟等[6]通過對(duì)2 178例住院2型糖尿病患者的HUA檢出率進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，共318例2型糖尿病患者并發(fā)HUA，檢出率為14.6%；高忠愛等[13]進(jìn)行了類似研究得出，HUA的檢出率為20.68%(90/435)；陳春鳳等[14]調(diào)查了上海地區(qū)門診的1 533例2型糖尿病患者，結(jié)果表明糖尿病合并HUA的發(fā)病率高達(dá)29.0%。本研究中，2型糖尿病患者并發(fā)HUA的概率為22.13%(131/592)，符合既往臨床研究報(bào)道的范圍。同時(shí)本研究根據(jù)既往研究報(bào)道的2型糖尿病患者并發(fā)HUA的危險(xiǎn)因素，通過收集患者的一般臨床資料及相關(guān)并發(fā)癥信息，較為全面地篩選出了2型糖尿病患者并發(fā)HUA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

衡衛(wèi)軍等[15]研究報(bào)道，在2型糖尿病并發(fā)尿酸代謝異常患者中45～59歲的比例明顯升高，得出年齡為2型糖尿病并發(fā)尿酸代謝異常的危險(xiǎn)因素。本研究中，年齡>45歲的2型糖尿病患者并發(fā)的HUA風(fēng)險(xiǎn)更高，與上述研究結(jié)果基本一致。本研究中男性2型糖尿病患者并發(fā)HUA的風(fēng)險(xiǎn)更高，這可能與男性攝入的高嘌呤食物更多有關(guān)，而女性雌激素能夠加速尿酸的排泄[16]。BMI是臨床衡量形體胖瘦的金標(biāo)準(zhǔn)，研究已證實(shí)肥胖為糖尿病、高血脂等疾病的預(yù)測(cè)因子[17]。隨著人類高熱量飲食的增加及鍛煉的缺乏，肥胖發(fā)病率日益上升，本研究結(jié)果也證實(shí)了BMI為2型糖尿病患者并發(fā)HUA的重要危險(xiǎn)因素之一。酒精在體內(nèi)能夠代謝成乳酸，進(jìn)一步阻礙腎臟尿酸的排泄、加快嘌呤代謝使血尿酸水平上升，最終誘發(fā)HUA[18]，因此飲酒為2型糖尿病患者并發(fā)HUA的高危因素之一。高血脂患者體內(nèi)酮體的增多會(huì)抑制腎臟尿酸的排泄，還能夠在血管壁內(nèi)沉積導(dǎo)致血管粥樣硬化，進(jìn)一步阻礙腎臟的血液流動(dòng)，從而大大降低腎臟清除尿酸的水平[19]。因此，高血脂為2型糖尿病患者并發(fā)HUA的高危因素。同時(shí)本研究中高血壓也為2型糖尿病患者并發(fā)HUA的高危因素，其作用機(jī)制可能與胰島素抵抗相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，并發(fā)HUA組患者的腎結(jié)石發(fā)病率明顯高于未并發(fā)HUA組，已有研究證實(shí)約1/5的HUA患者伴有尿酸結(jié)石[21]，因此對(duì)2型糖尿病存在HUA高風(fēng)險(xiǎn)的患者必要時(shí)應(yīng)通過堿化尿液，增加飲水來預(yù)防HUA的發(fā)生。此外，糖尿病腎病也為2型糖尿病發(fā)生HUA的危險(xiǎn)因素之一，這可能與機(jī)體處于高尿酸水平會(huì)加重2型糖尿病患者腎損傷有關(guān)。

列線圖又稱諾莫圖(Nomogram圖)，是一種在多因素回歸分析基礎(chǔ)上同時(shí)將多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)整合后使用帶有刻度的線段繪制在同一平面上的圖形，常被用于表達(dá)預(yù)測(cè)模型中各變量之間的關(guān)系[22]。簡單來說，列線圖就是通過構(gòu)建多因素回歸模型(如Cox、Logistic回歸等)，根據(jù)模型中各預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)結(jié)局變量的貢獻(xiàn)(即回歸系數(shù))大小，為每個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)的具體水平進(jìn)行賦值，隨后通過相應(yīng)的算法得出相應(yīng)個(gè)體結(jié)局事件發(fā)生概率的預(yù)測(cè)值。本研究根據(jù)篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了列線圖模型，醫(yī)務(wù)人員可以根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評(píng)分預(yù)測(cè)2型糖尿病患者并發(fā)HUA的風(fēng)險(xiǎn)，提前做好2型糖尿病患者并發(fā)HUA的預(yù)防工作。而以往的研究模型均是公式化，很難應(yīng)用于臨床實(shí)際過程，本研究的列線圖模型簡單易懂，自明性較強(qiáng)，具有較高的臨床實(shí)踐價(jià)值。

綜上可知，針對(duì)2型糖尿病患者及時(shí)考慮性別、年齡、BMI及合并糖尿病腎病等因素預(yù)測(cè)并評(píng)估2型糖尿病患者合并HUA的發(fā)生率，進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)，臨床實(shí)用價(jià)值較高。