馬梅芳，于曉丹，劉永銘

(蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，蘭州 730000)

呼吸系統(tǒng)疾病嚴(yán)重影響著人們的生命健康。近年來，由于煙草持續(xù)流行、環(huán)境污染加重、人口老齡化加劇以及生活方式的改變，慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為我國面臨的重要公共衛(wèi)生問題[1]。同時(shí)，世界銀行報(bào)告指出呼吸系統(tǒng)疾病的負(fù)擔(dān)在我國已上升至第3位[2]。明確評估呼吸系統(tǒng)疾病患者的預(yù)后及嚴(yán)重程度對及時(shí)給予患者積極有效的預(yù)防和治療、改善患者生活質(zhì)量、減少醫(yī)療支出有重要作用。

研究顯示，紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)可反映機(jī)體全身炎癥狀態(tài)，與多種疾病[如心力衰竭[3]、急性冠狀動脈綜合征[4]、社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)[5]、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)[6]]的不良預(yù)后相關(guān)。目前雖然RDW與呼吸系統(tǒng)某些疾病的不良預(yù)后及嚴(yán)重程度有關(guān)，但部分結(jié)果尚不一致，且RDW與疾病嚴(yán)重程度及兩者間確切的病理生理機(jī)制尚未完全闡明。因此，探究RDW與呼吸疾病預(yù)后關(guān)系的確切機(jī)制，準(zhǔn)確評估患者RDW升高的原因，并給予個(gè)體化治療可使RDW恢復(fù)正常，改善患者不良預(yù)后?，F(xiàn)就RDW與常見呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)后、病情嚴(yán)重程度的關(guān)系及其病理生理機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 RDW的概述

RDW是一種簡單、價(jià)廉、易得和直觀的血液學(xué)參數(shù)，是血常規(guī)檢查中一種常見的定量指標(biāo)，能夠準(zhǔn)確及時(shí)地反映外周血紅細(xì)胞大小的異質(zhì)性，其測量原理是紅細(xì)胞通過自動血液分析儀器內(nèi)計(jì)數(shù)小孔時(shí)，因細(xì)胞體積大小不同，得到一個(gè)相應(yīng)大小的脈沖，脈沖信號經(jīng)計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)處理而獲得RDW值。RDW有RDW變異系數(shù)和RDW標(biāo)準(zhǔn)差兩種表示方式，其正常范圍常因血液分析儀器的不同有一定差異，大致范圍分別為11.0%～16.0%、35.0～56.0 fL。RDW常用于貧血類型的鑒別[7]。目前越來越多的研究表明，RDW與多種疾病的不良預(yù)后相關(guān)[3-6]。

2 RDW與常見肺部疾病預(yù)后和嚴(yán)重程度的關(guān)系

2.1RDW與CAP CAP是一種發(fā)病率、誤診率和不當(dāng)治療率均較高的感染性疾病，大多數(shù)CAP患者是在社區(qū)或門診確診，因此簡單、快速、價(jià)廉的可用于評估炎癥反應(yīng)和預(yù)后的方法具有廣泛的應(yīng)用前景。起初Braun等[8]對637例年輕CAP患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CAP患者RDW水平升高與較高的死亡率及發(fā)病率相關(guān)，其又一項(xiàng)納入更多CAP患者(3 815例)的研究也得出較前一致的結(jié)論[9]。Bello等[10]對265例平均年齡(69±15)歲CAP患者的隨訪研究表明，RDW>14%是CAP患者遠(yuǎn)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與較低的生存率相關(guān)。Lee等[11]回顧性分析1 609例CAP患者入院第1天至第4天的RDW發(fā)現(xiàn)，入院RDW水平與死亡率呈正相關(guān)，且治療后RDW恢復(fù)至正常的時(shí)間越短，遠(yuǎn)期死亡率越低。Ge等[12]對150例入住重癥監(jiān)護(hù)病房的CAP患者的回顧性研究表明，重癥監(jiān)護(hù)病房患者的RDW高于普通病房患者，且RDW升高使30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4.01倍。雖然上述研究中納入的樣本特征不同，但均得出RDW升高與不良預(yù)后相關(guān)的結(jié)論，目前尚缺乏RDW與CAP嚴(yán)重程度相關(guān)的研究，有待更大樣本量的高質(zhì)量研究進(jìn)行證實(shí)。

2.2RDW與COPD COPD患者存在持續(xù)性氣流受限，通常與顯著暴露于有害氣體或顆粒時(shí)的極端炎癥反應(yīng)有關(guān)[13]，是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率和死亡率的疾病之一，在世界死亡原因中居第3位[14-15]，其發(fā)病機(jī)制有慢性支氣管炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及其他等。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是因病毒或細(xì)菌感染等因素引起。Seyhan等[16]對270例穩(wěn)定期COPD患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD患者的RDW水平升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Kalemci等[17]及Tertemiz等[18]的研究結(jié)論與上述研究一致。需要長期氧療、無創(chuàng)機(jī)械通氣的COPD患者RDW值更高[19]。一項(xiàng)納入442例AECOPD患者的研究證實(shí)，RDW≥13.75%是院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素[20-22]。近年研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者的RDW水平高于穩(wěn)定期患者[23]。雖然上述研究中所選的RDW臨界值不同，但均證實(shí)了RDW升高是COPD患者不良預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)，且與COPD疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.3RDW與肺癌 肺癌是起源于呼吸道上皮的惡性腫瘤，預(yù)后差，5年生存率低，且患者臨床條件復(fù)雜，病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確。Koma等[24]回顧性分析332例肺癌患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，RDW較高的Ⅰ～Ⅳ期肺癌患者的預(yù)后較RDW值較低者差，特別是Ⅰ、Ⅱ期患者。Ma等[25]回顧性分析430例肺癌患者和158例健康人的資料得出，肺癌患者RDW水平明顯高于健康對照者，RDW被證實(shí)是肺癌風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子，且肺癌高發(fā)與高RDW密切相關(guān)。另外，Toyokawa等[26]對273例處于病理Ⅰ期的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了平均5.1年的隨訪，證實(shí)RDW升高者的無復(fù)發(fā)生存期明顯縮短，且RDW是無復(fù)發(fā)生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。Kiriu等[27]回顧性分析了連續(xù)使用抗小細(xì)胞死亡-1抗體治療的47例非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，RDW≥16%的患者總生存期顯著縮短，RDW≥16%是預(yù)測預(yù)后不良的獨(dú)立因素，且治療前RDW≥16%是非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良的指標(biāo)。一項(xiàng)納入10個(gè)研究共4 403例肺癌患者的薈萃分析顯示，治療前RDW水平與不良總生存期和無復(fù)發(fā)生存期顯著相關(guān)，表明RDW可以作為預(yù)測肺癌預(yù)后的指標(biāo)[28]。因此認(rèn)為，RDW升高與肺癌患者不良預(yù)后相關(guān)，且治療前RDW值有助于評價(jià)肺癌患者的預(yù)后。

2.4RDW與肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH) PAH是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種血流動力學(xué)和病理生理狀態(tài)，不僅影響心腦血管以及呼吸系統(tǒng)功能，嚴(yán)重者還可造成右心衰竭甚至死亡，特發(fā)性PAH屬于PAH的特殊類型。有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)RDW與PAH有強(qiáng)相關(guān)性，如一項(xiàng)納入162例PAH患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，只有RDW與死亡相關(guān)[29]。Xi等[30]對167例特發(fā)性PAH患者隨訪(20±10)個(gè)月后證實(shí),RDW(>13.65%)升高與特發(fā)性PAH的嚴(yán)重程度和全因死亡率相關(guān)。一項(xiàng)無假設(shè)的全癥狀分析表明，在1 364種疾病中，與RDW最相關(guān)的臨床表型為PAH[31]。Smukowska-Gorynia等[32]研究發(fā)現(xiàn)，RDW可能是PAH和血栓栓塞性PAH無法手術(shù)患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物，引入或升級靶向PAH和血栓栓塞性PAH的藥物后，RDW水平降低與良好的治療反應(yīng)和更好的預(yù)后相關(guān)。

另外，有多項(xiàng)研究證實(shí)了RDW與其他疾病合并PAH的關(guān)系，如Zhao等[33]對145例系統(tǒng)性硬皮病患者的研究發(fā)現(xiàn)，高RDW是系統(tǒng)性硬皮病患者PAH的獨(dú)立預(yù)測因子。Hui等[34]對55例原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)PAH患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，死亡者RDW水平高于未死亡者[(16.5±1.6)% 比(13.8±2.6)%，P=0.003]，且RDW>15%的患者總生存率顯著低于RDW≤15%的患者。Petrauskas等[35]回顧性分析了在PAH中心觀察超過1年的患者發(fā)現(xiàn)，與性別和年齡匹配的對照者相比，PAH患者的RDW顯著升高；與高?；颊呦啾?，尤其是系統(tǒng)性硬皮病隊(duì)列中，PAH患者的RDW也更高。Yang等[36]對213例COPD患者的研究表明，合并PAH患者的RDW高于無PAH者[(15.10±1.72)%比(13.70±1.03)%](P<0.001)。綜上所述，RDW升高與PAH患者的不良預(yù)后相關(guān)，且PAH合并系統(tǒng)性硬皮病、原發(fā)性干燥綜合征及COPD時(shí)RDW升高更顯著。

2.5RDW與急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE) 肺栓塞是一種嚴(yán)重的心肺疾病，APE是由于內(nèi)源或外源性栓子堵塞肺動脈主干或分支引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，其發(fā)病率僅次于冠心病及高血壓。但長期以來由于對該病的防治缺乏足夠的重視，尤其基層醫(yī)院經(jīng)常漏診、誤診，所以準(zhǔn)確的識別和及時(shí)的危險(xiǎn)分層至關(guān)重要。其危險(xiǎn)分層經(jīng)歷了從最初的血流動力學(xué)狀態(tài)評估到生物標(biāo)志物檢測、評估預(yù)后以及確定右心室功能障礙和心肌損傷的轉(zhuǎn)變，其中血流動力學(xué)狀態(tài)對預(yù)后有重要價(jià)值。

近年來研究表明，RDW與肺栓塞的預(yù)測、嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。Zorlu等[37]前瞻性研究了165例APE患者后證實(shí)，只有入院時(shí)RDW>14.6%和休克狀態(tài)與APE早期死亡率相關(guān)。Kheirkham-Sabetghadam等[38]前瞻性隊(duì)列研究了378例APE患者，中位隨訪17個(gè)月，調(diào)整潛在混雜因素后發(fā)現(xiàn)，RDW與APE長期死亡率相關(guān)。Akgedik等[39]對131例APE患者的研究得出，APE組的RDW值高于健康對照組；大面積肺栓塞患者RDW水平顯著高于非大面積肺栓塞患者；RDW>14.55%時(shí)，肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較健康對照組增加了4.2倍。盡管所選取RDW的截?cái)嘀挡煌?14.5%～16.25%)，但多項(xiàng)研究表明RDW的增加可作為APE患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與30 d死亡率升高相關(guān)[40-43]。一篇納入7項(xiàng)研究共2 146例患者的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析證實(shí)，RDW升高可能是肺栓塞患者預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)[44]。因此初步認(rèn)為，RDW與APE患者的短、長期死亡率及栓塞嚴(yán)重程度相關(guān)，且對肺栓塞嚴(yán)重程度進(jìn)行分類可以幫助臨床醫(yī)師在緊急情況下確定適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)及治療方式，預(yù)后的判斷也有助于后續(xù)治療方案的選擇。

3 RDW與呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)后相關(guān)的可能機(jī)制

RDW是外周血紅細(xì)胞異質(zhì)性大小的代表，作為全血計(jì)數(shù)的一個(gè)組成部分應(yīng)用于貧血的鑒別診斷和預(yù)后評估。RDW增加表明紅細(xì)胞的周轉(zhuǎn)和生成增加。有研究認(rèn)為，RDW與疾病的關(guān)系受慢性炎癥[45]、氧化應(yīng)激[46]、營養(yǎng)不良及腎功能障礙等因素的綜合影響[47]。CAP、COPD、肺癌、PAH及APE與RDW升高之間的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，但根據(jù)目前已有的相關(guān)研究總結(jié)如下。

3.1炎癥和氧化應(yīng)激 有研究報(bào)道，感染引起的炎癥和氧化應(yīng)激是RDW與感染性疾病相關(guān)的機(jī)制之一[48-49]，且RDW升高與炎癥標(biāo)志物(如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白)密切相關(guān)[50]。動物研究發(fā)現(xiàn)，敲除超氧化物歧化酶的小鼠紅細(xì)胞存活率降低，抗氧化處理后紅細(xì)胞存活率顯著升高[51]。炎癥可引起鐵代謝受損，抑制促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)，影響紅細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致大量未成熟紅細(xì)胞從骨髓進(jìn)入外周血循環(huán)，隨著無效造血比例及外周血紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的增加最終導(dǎo)致紅細(xì)胞的成熟改變[52-53]，氧化應(yīng)激則縮短了紅細(xì)胞的存活時(shí)間，促進(jìn)了骨髓中幼稚紅細(xì)胞釋放入外周血[48]。而RDW由紅細(xì)胞的壽命決定[54]，紅細(xì)胞半衰期約為120 d，因此RDW反映了炎癥反應(yīng)的長期強(qiáng)度，而傳統(tǒng)的炎癥標(biāo)志物(如C反應(yīng)蛋白)僅反映短期強(qiáng)度。炎癥和氧化應(yīng)激可增加血液中紅細(xì)胞異質(zhì)性，升高RDW，而紅細(xì)胞異質(zhì)性升高會增加血液黏滯度，使血液流速更加緩慢[55]，同時(shí)延長血細(xì)胞與血管壁的接觸時(shí)間，通過增加血小板和激活纖維蛋白而觸發(fā)血栓形成[55-56]。CAP、COPD均與炎癥有關(guān)，且目前廣泛認(rèn)為癌癥是慢性炎癥作用的結(jié)果[57]，Koudstaal等[58]、Omar等[59]也分別闡述了PAH、APE與炎癥的關(guān)系。因此認(rèn)為，炎癥、氧化應(yīng)激在RDW與上述疾病的關(guān)系中起重要作用。

3.2氧分壓降低 患有呼吸系統(tǒng)疾病者均存在不同程度、不同時(shí)長的缺氧，氧分壓降低。有研究證實(shí)，急診科測量的RDW是急性呼吸困難患者早期死亡的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素[60]，與低氧血癥相關(guān)疾病的急性發(fā)作可引起RDW改變[61]。氧分壓降低可導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素增加[62]，而促紅細(xì)胞生成素通過腎皮質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，是調(diào)節(jié)紅細(xì)胞成熟和存活的主要決定因素之一，因而缺氧可通過改變促紅細(xì)胞生成素使RDW升高；另外，缺氧可激活促炎因子[63-64],再通過上述炎癥機(jī)制影響RDW；長期慢性缺氧可導(dǎo)致骨髓紅系造血代償性增加，入血紅細(xì)胞數(shù)量增多，血液中紅細(xì)胞異質(zhì)性增加，最終導(dǎo)致RDW升高。上述肺部疾病患者存在不同程度的缺氧，氧分壓降低在RDW升高過程中起不同程度的作用。

3.3其他原因 有研究報(bào)道，RDW升高與低體質(zhì)指數(shù)和低白蛋白[26，65]有關(guān)，營養(yǎng)不良可能通過抑制鐵代謝和對促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)而導(dǎo)致RDW升高。其他導(dǎo)致RDW升高的原因有增齡[66-67]、性別[68]等不可控因素；端?？s短、氧化應(yīng)激、炎癥、營養(yǎng)不良、血脂異常、高血壓、紅細(xì)胞破碎、促紅細(xì)胞生成素功能改變等原因?qū)е碌母鞣N潛在的代謝異常[26，65，69]，心血管系統(tǒng)疾病[70]、貧血、腎臟疾病[47]、腫瘤等合并癥因素的綜合影響。所以，上述呼吸系統(tǒng)疾病中RDW升高可能是各種原因綜合作用的結(jié)果。

4 小 結(jié)

RDW與CAP、COPD、PAH、APE和肺癌的不良預(yù)后相關(guān)，與COPD及APE的嚴(yán)重程度有關(guān)。RDW與多種疾病預(yù)后關(guān)系的機(jī)制相對復(fù)雜，與肺部疾病預(yù)后及嚴(yán)重程度關(guān)系的確切機(jī)制尚未明確，可能是多種因素綜合作用的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，降低RDW可能是可改善患者預(yù)后的方法[11]。RDW升高時(shí)需要考慮以下3點(diǎn)：①研究可能的貧血原因(即使尚不存在貧血)，尤其是由于營養(yǎng)不良/吸收不良；②認(rèn)為患者臨床惡化和(或)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，調(diào)查和積極管理可能對預(yù)后產(chǎn)生不利影響的特定風(fēng)險(xiǎn)因素，如腎功能受損、身體活動不足、代謝綜合征、炎癥等；③檢測其他可能導(dǎo)致RDW值增加的特定因素，并盡快建立糾正措施，使RDW恢復(fù)正常范圍。因此，評估個(gè)體RDW升高的可能原因，及早給予患者個(gè)體化的臨床干預(yù)，避免RDW升高是一項(xiàng)可行的改善患者預(yù)后的臨床措施。