【作 者】任賢霖，吳迎梅，蔡爽

上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司，上海市，201203

0 引言

多年來，我國醫(yī)療器械的注冊與生產(chǎn)兩大環(huán)節(jié)被“捆綁”在一起，必須由一個(gè)主體來完成注冊與生產(chǎn)。這種“捆綁”模式不符合國際發(fā)展趨勢，逐漸暴露出對創(chuàng)新的束縛和對產(chǎn)業(yè)鏈的鉗制等問題，在一定程度上制約了市場對資源配置的決定性作用，已成為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“發(fā)展不平衡、不充分”的原因之一[1]。

1 醫(yī)療器械“注冊人制度”實(shí)施背景

1.1 國際監(jiān)管慣例可借鑒

歐盟：歐盟是實(shí)施上市許可持有人制度較早的地區(qū)，至今已形成較完善的醫(yī)療器械安全治理體系。歐盟對上市申請人提交的所有申請文件經(jīng)審批機(jī)構(gòu)檢查通過后，申請人才能獲得產(chǎn)品上市許可。獲證后，申請人就成為上市許可持有人，可以委托不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品[2]。

美國：美國FDA對醫(yī)療器械的上市監(jiān)管，按照風(fēng)險(xiǎn)類別進(jìn)行分類管理，上市申請人通過向監(jiān)管當(dāng)局提交上市申請，相應(yīng)制造商在滿足監(jiān)管法規(guī)要求的前提下，可通過申請使產(chǎn)品上市銷售；在產(chǎn)品上市后，上市申請人可自行生產(chǎn)或?qū)⑵湮薪o具有資質(zhì)的生產(chǎn)企業(yè)。

日本：2005年4月生效的修訂版《藥事法》中取消了原有生產(chǎn)許可與上市許可捆綁的模式，正式引入上市許可申請人制度，成為亞洲第一個(gè)實(shí)行上市許可申請人制度的國家[3]。

1.2 我國頻出政策“組合拳”

2017年3月31日，國務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)全面深化中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)改革開放方案的通知》[2]，力求優(yōu)化創(chuàng)新要素的市場配置機(jī)制，完善藥品上市許可持有人制度，并允許自貿(mào)區(qū)內(nèi)醫(yī)療器械注冊申請人委托上海市醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[2]，提出加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期管理，推動上市許可持有人制度全面實(shí)施，并首次提出了“醫(yī)療器械上市許可持有人”的概念及其權(quán)利和義務(wù)[1]。2017年11月，原國家食品藥品監(jiān)管總局批復(fù)同意落實(shí)《全面深化中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)改革開放方案》，實(shí)施醫(yī)療器械“注冊人制度”的相關(guān)工作正式開始推進(jìn)。

1.3 上海自貿(mào)區(qū)先試先行

2017年12月7日，原上海市食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布關(guān)于實(shí)施《中國（上海）自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)內(nèi)醫(yī)療器械注冊人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案》，為政策的落地和實(shí)施提供了指導(dǎo)方案，在全國引起了極大關(guān)注，表明上海率先開始試點(diǎn)醫(yī)療器械注冊人制度[2]。2018年7月，“注冊人制度”試點(diǎn)范圍由自貿(mào)區(qū)擴(kuò)大至全上海市。符合條件的醫(yī)療器械注冊申請人可單獨(dú)申請注冊證，既可自行生產(chǎn)，也可委托給有資質(zhì)和生產(chǎn)能力的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，從而實(shí)現(xiàn)資源的合理配置，縮短醫(yī)療器械上市周期，激發(fā)企業(yè)內(nèi)部的創(chuàng)新活力。上海市“注冊人制度”時(shí)間里程碑，如圖1所示。

圖1 上海市“注冊人制度”時(shí)間里程碑Fig.1 Timeline of“MAH policy”in Shanghai

2 “九宮格管理”模式的核心內(nèi)涵

“注冊人制度”給企業(yè)帶來了新的發(fā)展機(jī)遇和思考，其目的是鼓勵醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新，推動醫(yī)療器械生產(chǎn)專業(yè)化，集中有限的優(yōu)勢資源，尋求更加專業(yè)化和集成化的機(jī)遇，在現(xiàn)有相對成熟的管理方法中尋找突破，加快產(chǎn)品上市步伐，助力行業(yè)形成新的發(fā)展業(yè)態(tài)。“注冊人制度”推進(jìn)產(chǎn)品上市的核心是在有效實(shí)施質(zhì)量管理體系要求的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步在操作層面對注冊人（下文統(tǒng)稱委托方A）與受托方B的職責(zé)與權(quán)限分解細(xì)化。醫(yī)療器械注冊人“九宮格管理”模式，既能滿足內(nèi)部管理需求，又能符合外部監(jiān)管要求，對推廣實(shí)施該制度具有較大的借鑒意義。

圖2闡釋了委托方A與受托方B之間的關(guān)系，即：受托方B為委托方A進(jìn)行生產(chǎn)服務(wù)并持續(xù)提供數(shù)據(jù)反饋，委托方A在過程中的重要節(jié)點(diǎn)對受托方B的活動進(jìn)行監(jiān)視與測量，并受監(jiān)管方監(jiān)督（三方成體）；雙方均需在原管理體系的基礎(chǔ)上，納入“注冊人制度”相關(guān)法規(guī)和合作協(xié)議的要求，運(yùn)行符合“注冊人制度”要求的新管理體系（三規(guī)成系）；雙方通過“人流、物流、信息流”三個(gè)方面進(jìn)行反復(fù)交互，確保產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)全過程受控（三流成渠）。在實(shí)施過程中，雙方應(yīng)始終確保在產(chǎn)品全生命周期內(nèi)的權(quán)限和義務(wù)明確，確保過程合規(guī)和保障產(chǎn)品質(zhì)量。

圖2 醫(yī)療器械注冊人“九宮格管理”模式Fig.2 Medical device“speed dial management”model

3 “九宮格管理”模式的實(shí)施方案

“注冊人”項(xiàng)目確定委托方A和受托方B相關(guān)職責(zé)和權(quán)限，形成適宜的管理體系，運(yùn)用人流、物流和信息流之間的交互，在委托生產(chǎn)過程中，運(yùn)行適宜的管理體系，實(shí)現(xiàn)在“注冊人制度”下，合作雙方資源配置最大優(yōu)化并推進(jìn)產(chǎn)品快速上市。

3.1 聯(lián)合三方創(chuàng)建合作共贏關(guān)系

醫(yī)療器械產(chǎn)品上市及上市后的過程中，“三方”（指監(jiān)管方、委托方A、受托方B）是有序的共同體，既不會給新模式下的產(chǎn)品監(jiān)管帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)，又能達(dá)到傳統(tǒng)監(jiān)管模式的效果。

（1）委托方和受托方

委托方A作為上市許可持有人對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)主體責(zé)任，而受托方B對產(chǎn)品在制造環(huán)節(jié)中的質(zhì)量保證負(fù)責(zé)任。受托方B在制造環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，通過多渠道的信息反饋給委托方A以實(shí)現(xiàn)雙方之間的信息傳遞和監(jiān)管。雙方通過交互技術(shù)文檔、認(rèn)可制造能力、共同參與不合格品處理、分配產(chǎn)品放行權(quán)限、滿足質(zhì)量協(xié)議相關(guān)義務(wù)等來進(jìn)行人流、物流、信息流之間的交互。

（2）監(jiān)管方與委托方/受托方

委托方A通常作為上市許可持有人受當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理局的監(jiān)督管理，在“注冊人制度”下，仍保持傳統(tǒng)的監(jiān)管關(guān)系，在質(zhì)量體系考核、日常監(jiān)管、飛行檢查、產(chǎn)品抽檢活動中，其主要監(jiān)管方式為審核員現(xiàn)場檢查、審核證據(jù)的提供、審核報(bào)告的信息交互。對于受托方B的監(jiān)管，通過監(jiān)管方對委托方A所承擔(dān)履職情況（委托方A監(jiān)管受托方B的合規(guī)性）的監(jiān)督查驗(yàn)間接體現(xiàn)；必要時(shí)，跨行政區(qū)域監(jiān)管的合作雙方，也可通過聯(lián)合監(jiān)管實(shí)現(xiàn)監(jiān)管目的。

3.2 融合三規(guī)實(shí)現(xiàn)管理體系創(chuàng)新

“三規(guī)”指法規(guī)、體系、協(xié)議。

（1）雙方體系優(yōu)化依據(jù)

“注冊人制度”下的管理活動是以質(zhì)量體系為中心的持續(xù)性體系優(yōu)化活動，是根據(jù)新法規(guī)的要求及委托方A和受托方B之間的相互約束而不斷完善雙方質(zhì)量管理體系的過程。

輸入——法規(guī)與協(xié)議：雙方根據(jù)“注冊人制度”的要求形成委托合同及質(zhì)量協(xié)議，明確驗(yàn)收方法和結(jié)算方式，分解雙方在產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中保證產(chǎn)品質(zhì)量的職責(zé)與義務(wù)等。

輸出——升級后的體系：充分整合雙方現(xiàn)有資源，結(jié)合法規(guī)與協(xié)議的要求，形成匹配雙方相應(yīng)角色的管理體系。

（2）雙方體系優(yōu)化流程

①職責(zé)分解：醫(yī)療器械企業(yè)獲得上市許可和生產(chǎn)許可必須符合《醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GMP）。依據(jù)GMP要求，將委托方A和受托方B的權(quán)利義務(wù)按以下11個(gè)模塊進(jìn)行職責(zé)分解，如圖3所示。

圖3 注冊人項(xiàng)目職責(zé)分解Fig.3 Duty decomposition for MAH project

②體系運(yùn)行：除需自身滿足GMP要求外，委托方A作為產(chǎn)品質(zhì)量的主要責(zé)任人，還需確保受托方B持續(xù)滿足GMP及產(chǎn)品質(zhì)量要求；將GMP、《醫(yī)療器械注冊人委托生產(chǎn)質(zhì)量管理體系指南》、《上海市醫(yī)療器械注冊人制度試點(diǎn)工作實(shí)施方案》等法規(guī)及雙方協(xié)議作為輸入，在體系運(yùn)行過程中形成“綜合評價(jià)、日常監(jiān)督、批準(zhǔn)上市放行、供應(yīng)商管理、管理評審、上市后反饋”等流程性活動作為合規(guī)體系的輸出，來確保受托方B持續(xù)符合要求。注冊人質(zhì)量管理體系合規(guī)框架，如圖4所示。

圖4 注冊人質(zhì)量管理體系合規(guī)框架Fig.4 MAH quality management system compliance frame

（3）注冊人項(xiàng)目運(yùn)營實(shí)踐

委托方A作為項(xiàng)目研發(fā)過程的主體，主導(dǎo)完成產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)。

①設(shè)計(jì)開發(fā)階段：依據(jù)產(chǎn)品生命周期管理流程要求輸出相應(yīng)的技術(shù)文檔（技術(shù)文檔包括產(chǎn)品規(guī)范、采購規(guī)范、原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)范等），輸出結(jié)果時(shí)間和先后順序參照產(chǎn)品生命周期各階段的要求。

② 設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移階段：委托方A輸出的技術(shù)文檔作為其知識產(chǎn)權(quán)受法律保護(hù)。委托方A輸出《委托生產(chǎn)綜合評價(jià)報(bào)告》。確定受托方B具備完成樣品生產(chǎn)的能力，與之簽訂《委托生產(chǎn)合同》和《委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議》。設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移過程主要包括：技術(shù)轉(zhuǎn)移與培訓(xùn)、過程能力確認(rèn)、試生產(chǎn)結(jié)果評估，以委托方A認(rèn)可《試生產(chǎn)報(bào)告》結(jié)論為技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的終點(diǎn)。

（4）委托生產(chǎn)監(jiān)測活動

項(xiàng)目運(yùn)營實(shí)踐過程中伴隨著各類監(jiān)測活動，在批量生產(chǎn)階段的監(jiān)測通過以下幾種途徑開展：①批次實(shí)時(shí)監(jiān)測：產(chǎn)品上市放行前審核；②月度趨勢監(jiān)測：跟蹤質(zhì)量水平趨勢；③年度監(jiān)測：年度受托方審核、年度風(fēng)險(xiǎn)管理評價(jià)、委托方管理評審。

3.3 匯合三流形成敏捷交互機(jī)制

在完成試生產(chǎn)后，按以下活動逐步實(shí)現(xiàn)大規(guī)模委托生產(chǎn)。在產(chǎn)品生產(chǎn)階段，主要通過“三流”（指人流、物流、信息流）實(shí)現(xiàn)過程交互，人和物都可作為信息的載體相互傳遞。

（1）人員權(quán)責(zé)無縫對接

為實(shí)現(xiàn)高效溝通，雙方各任命一名渠道接口人，在過程中關(guān)于需求與變更的建議均由雙方渠道接口人互通，以確保信息準(zhǔn)確性。雙方“人流”交互主要內(nèi)容，如表1所示。

表1 雙方“人流”交互主要內(nèi)容Tab.1 Content of“personnel interaction”

（2）信息傳遞通全精快

委托方A與受托方B的信息交互是委托生產(chǎn)過程中的基本前提。信息傳遞具備以下主要特征：①通——信息傳遞有效暢通；②全——信息傳遞全面到位；③精——信息傳遞精準(zhǔn)明確；④快——信息傳遞及時(shí)高效。雙方“信息流”交互主要內(nèi)容，如表2所示。

表2 雙方“信息流”交互主要內(nèi)容Tab.2 Content of“information interaction”

（3）物品流通職責(zé)分明

物流交互主要體現(xiàn)在原材料采購、不合格品處置及成品交付這些活動中。雙方“物流”交互主要內(nèi)容，如表3所示。

表3 雙方“物流”交互主要內(nèi)容Tab.3 Content of“material distribution interaction”

4 結(jié)論

“注冊人制度”至今仍處于探索階段。一方面存在著有利于優(yōu)化資源配置、降低相關(guān)主體成本、縮短產(chǎn)品上市周期、進(jìn)口醫(yī)療器械國產(chǎn)化、企業(yè)同行在競爭關(guān)系中尋求合作等制度優(yōu)勢[4]；另一方面，在注冊人質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力、注冊人產(chǎn)品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理能力、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)與委托生產(chǎn)平衡、跨區(qū)域委托生產(chǎn)協(xié)同監(jiān)管等方面有待加強(qiáng)[5]。

4.1 “九宮格管理”模式可完善全要素體系，助力形成標(biāo)準(zhǔn)化委托模式

通過識別“注冊人制度”及相應(yīng)指導(dǎo)原則的要求，在“九宮格管理”模式的基礎(chǔ)上，完善了全要素體系要求，建立了標(biāo)準(zhǔn)化的委托模式，建立了同時(shí)適用于雙方的管理體系，形成“注冊人制度”管理金字塔。

圖5 “注冊人”管理金字塔Fig.5 “MAH”management pyramid

4.2 “注冊人制度”可整合全產(chǎn)業(yè)資源，助力提升區(qū)域性集聚效應(yīng)

2018年至2019年，監(jiān)管部門先后出臺京津冀、長三角、廣東省等地的“注冊人制度”互通合作的一系列法規(guī)。隨著“注冊人制度”試點(diǎn)擴(kuò)大至全國范圍，形成區(qū)域聚集效應(yīng)，資源優(yōu)化配置效應(yīng)也愈加顯現(xiàn)?！白匀酥贫取睂⒂兄卺t(yī)療器械企業(yè)在全國乃至全球業(yè)務(wù)推廣延伸，助力指數(shù)型經(jīng)濟(jì)增長模式轉(zhuǎn)化。