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        肝內(nèi)膽管乳頭狀腫瘤伴浸潤(rùn)性癌1例*

        2021-06-11 03:24:56王東東魏豐賢鄧弘揚(yáng)張亞武徐小東
        關(guān)鍵詞:手術(shù)

        王東東 魏豐賢 鄧弘揚(yáng) 張亞武 徐小東

        (蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外科 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰外科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,蘭州 730000)

        肝內(nèi)膽管乳頭狀腫瘤是一種臨床罕見(jiàn)的腫瘤,目前被認(rèn)為是一種癌前病變,好發(fā)于中老年人群,常呈多發(fā)性,可累及肝內(nèi)外膽管。病因尚不完全明確,臨床癥狀缺乏特異性,術(shù)前難以確診,不易與肝內(nèi)及膽道系統(tǒng)的其他占位性病變相鑒別,誤診率較高。我院2020年5月收治1例肝內(nèi)膽管乳頭狀腫瘤伴浸潤(rùn)性癌,報(bào)道如下。

        1 臨床資料

        女,55歲,因“腎結(jié)石”2020年4月30日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,腹部增強(qiáng)CT示肝尾葉病變,性質(zhì)待定。2020年5月11日肝臟超聲造影提示肝尾狀葉S1段實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié),考慮富血供病變,建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院就診,患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行藥物排石治療后于2020年5月13日出院?;颊叱鲈汉? d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力及右上腹隱痛,2020年5月18日就診于我院。入院查體:T 36.1 ℃,P 67次/min,R 17次/min,BP 117/82 mm Hg,專(zhuān)科查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。入院血、尿、糞常規(guī),傳染病全套及生化均未見(jiàn)明顯異常,腫瘤標(biāo)志物4項(xiàng)(AFP、CEA、CA125、CA19-9)均在正常范圍內(nèi)。我院肝臟超聲造影顯示肝S1段混合回聲病灶,提示肝細(xì)胞肝癌與炎性病變相鑒別。2020年5月19日MR中上腹平掃+普美顯特異性肝膽系動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描顯示,肝S1段團(tuán)塊狀囊實(shí)性異常信號(hào)影,邊界清晰,大小約3.4 cm×1.5 cm×4.0 cm,病灶長(zhǎng)至肝門(mén)部,呈不均勻長(zhǎng)T1(圖1A)長(zhǎng)T2信號(hào)(圖1B),DWI表現(xiàn)高信號(hào)(圖1C);增強(qiáng)后實(shí)性部分動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化,且病灶周?chē)喟l(fā)小血管影,門(mén)靜脈期及延遲期強(qiáng)化程度略減低,肝膽期表現(xiàn)低信號(hào);鄰近肝門(mén)膽管受壓,輕度擴(kuò)張(圖1D)。考慮:①炎性病變(寄生蟲(chóng));②膽管來(lái)源腫瘤性病變待排除。患者既往無(wú)肝炎及血吸蟲(chóng)病史。

        患者一般狀況良好,排除手術(shù)禁忌后于2020年5月26日靜吸復(fù)合麻醉下行腹腔鏡下肝左側(cè)尾狀葉切除術(shù)。右傾仰臥位。建立氣腹(氣腹壓力13 mm Hg),充分游離肝臟,打開(kāi)小網(wǎng)膜囊,懸吊肝門(mén),見(jiàn)腫瘤主要位于左側(cè)尾狀葉,切斷Arantius管,自下腔靜脈向上翻起仔細(xì)解剖、結(jié)扎肝短靜脈及其他分支于尾狀葉的小靜脈,直至完全將左側(cè)尾狀葉游離。自腫瘤邊緣1 cm處超聲刀解剖肝Spiegel部,直線切割閉合器離斷左尾狀葉,見(jiàn)明顯擴(kuò)張膽管斷面。手術(shù)時(shí)間4 h,術(shù)中出血約500 ml,術(shù)后給予對(duì)癥治療,9 d后出院。術(shù)后病理:巨檢:肝組織表面可見(jiàn)灰白色腫物,大小1.5 cm×1 cm×1 cm;切緣未見(jiàn)癌組織殘留(圖2);免疫組化染色:癌細(xì)胞AFP(-),Hepatocyte(+),Glypican-3(-),CK廣(+),CK19(+),CEA(-),CK7(部分+),CK20(-),CD34(-),CDX-2(-),villin(+),MUC-6(+),MUC5AC(+),MUC-2(-),Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)5%。病理診斷:肝內(nèi)膽管乳頭狀腫瘤,伴浸潤(rùn)性癌。

        分別于2020年6月4日、2020年7月27日開(kāi)始行卡培他濱(2 g,bid,d1~21)單藥化療2個(gè)療程。2020年9月3日復(fù)查腹部MR未見(jiàn)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā),氟尿嘧啶(0.75 g)+奧沙利鉑(150 mg)方案經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療。截止2020年11月26日隨訪,患者一般狀況良好,無(wú)特殊不適癥狀。

        圖1 腹部MRI A.腫瘤呈不均勻長(zhǎng)T1信號(hào);B.腫瘤呈不均勻長(zhǎng)T2信號(hào);C.DWI腫瘤呈高信號(hào);D.腫瘤所在肝葉膽管擴(kuò)張 圖2 顯微鏡下見(jiàn)腫瘤組織由纖細(xì)、密集的乳頭組成,突出于腔內(nèi),乳頭中央為纖維血管性的間質(zhì);乳頭表面被覆立方及柱狀上皮;上皮細(xì)胞有不同程度的異型(HE染色 ×100)

        2 討論

        肝內(nèi)膽管乳頭狀瘤是膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤(intraductal papillary neoplasm of the bile duct,IPNB)起源于肝內(nèi)膽管的一種類(lèi)型,臨床極為罕見(jiàn)。IPNB多見(jiàn)于50~70歲中老年人群,大多數(shù)研究認(rèn)為男性患病率略高于女性,且遠(yuǎn)東地區(qū)相對(duì)多見(jiàn)[1]。本病的特征為膽管上皮細(xì)胞的乳頭狀增生,腫瘤可局部單發(fā)或者多發(fā),亦可廣泛累及膽管樹(shù)系統(tǒng)。WHO公布的2019消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)認(rèn)為肝內(nèi)膽管乳頭狀腫瘤是一種癌前病變。根據(jù)乳頭樣增生的特點(diǎn)及上皮細(xì)胞內(nèi)所含黏液性狀的差異,可將IPNB分為胃型、腸型、胰膽管型及嗜酸細(xì)胞型4種亞型,本例分型為嗜酸細(xì)胞型。

        IPNB的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確,可能由多種因素長(zhǎng)期刺激引起膽管慢性炎癥,進(jìn)一步引起膽管上皮細(xì)胞乳頭狀增生,逐步進(jìn)展為不同程度異型增生,最終發(fā)展為惡性腫瘤,其發(fā)病過(guò)程與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤具有相似性。病變?cè)缙谀[瘤組織分泌的黏液在膽管內(nèi)積聚可使管腔內(nèi)壓力增大,而后促使其排出,患者多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛和梗阻性黃疸。隨著腫瘤體積的逐漸增大,黏液排出困難,二者共同導(dǎo)致的長(zhǎng)期梗阻將進(jìn)一步引起膽管擴(kuò)張、肝功能損害。繼發(fā)感染時(shí)可有梗阻性化膿性膽管炎的表現(xiàn),此外,本病還可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差等消化系統(tǒng)常見(jiàn)癥狀。

        本病術(shù)前化驗(yàn)及檢查缺乏特異性,CA19-9升高有一定的提示性,腹部B超、CT及MRI等常用檢查對(duì)本病均有不同程度的診斷意義。通常認(rèn)為受累的肝內(nèi)膽管相對(duì)于另一肝葉膽管或膽總管不成比例的擴(kuò)張是肝內(nèi)膽管乳頭狀腫瘤的特征性影像學(xué)表現(xiàn)。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)(percuteneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡(percutaneous transhepatic cholangioscopy,PTCS)等有創(chuàng)操作不僅具有診斷意義,同時(shí)可以通過(guò)清理結(jié)石和(或)黏液發(fā)揮一定的治療作用,從而緩解患者癥狀。IPNB的確診依賴于病理診斷,膽管引流液脫落細(xì)胞學(xué)檢查或PTCS下鉗取病變組織進(jìn)行病理活檢均可提高此病的早期確診率,超細(xì)膽道鏡的應(yīng)用對(duì)此或有較大幫助[2]。然而,由于脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性率較低,PTCS在部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展較困難,因此,本病在術(shù)前多難以明確診斷。

        對(duì)于臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查高度懷疑此病者,在患者可耐受手術(shù)的情況下應(yīng)積極手術(shù)治療。Yeung等[3]報(bào)道手術(shù)切除患者的平均生存期約28個(gè)月,姑息性治療患者的平均生存期不足11個(gè)月。術(shù)中可行膽道鏡探查和冰凍活檢,進(jìn)一步明確診斷,膽道鏡下可見(jiàn)肝內(nèi)膽管中附著于管壁生長(zhǎng)的腫瘤及膽管內(nèi)黏液成分,冰凍活檢可以明確腫瘤組織是否惡變以及手術(shù)切緣是否陰性[4]。術(shù)中診斷對(duì)術(shù)式的選擇具有指導(dǎo)意義,尚未惡變的IPNB應(yīng)當(dāng)完整切除腫瘤組織,且保證手術(shù)切緣陰性。對(duì)于腫瘤已經(jīng)惡變的患者,由于其復(fù)發(fā)率高,且R1切除是影響復(fù)發(fā)率的主要因素[5],因此,建議行根治性切除。Lee等[6]報(bào)道IPNB患者經(jīng)根治性切除5年生存率可達(dá)81%。一般來(lái)說(shuō),對(duì)于腫瘤局限于肝葉或肝段者,可行肝葉或肝段切除術(shù);廣泛累及膽道樹(shù)系統(tǒng)者,建議行肝移植手術(shù)。對(duì)于無(wú)法手術(shù)完整切除的患者可行化療、經(jīng)皮膽道鏡激光燒灼、膽道內(nèi)銥-192療法等姑息性治療[7]。

        術(shù)后病理活檢是確定本病最終診斷的依據(jù),同時(shí)也是確定患者術(shù)后輔助治療策略的依據(jù)。Schlitter等[8]研究表明不同的分子靶標(biāo)在各亞型中的表達(dá)有所差異,MUC-1、MUC-2及MUC5AC分別在胰膽管型、腸型及胃型IPNB中持續(xù)性表達(dá),而CDX-2和MUC-6在各種亞型中均有表達(dá)。該研究認(rèn)為胃型和胰膽管型的IPNB較其他2種亞型更容易發(fā)展為浸潤(rùn)性癌[8]。MUC5AC陽(yáng)性的IPNB具有更強(qiáng)的侵襲性。因此,我們推論胃型IPNB較其他各型具有更強(qiáng)的惡變潛能。腫瘤是否惡變、腫瘤亞型等均是影響患者預(yù)后的重要因素,因此,我們認(rèn)為對(duì)于不同分期及不同亞型的患者,應(yīng)結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果,給予相對(duì)個(gè)體化的術(shù)后輔助治療策略。對(duì)于尚未惡變的腸型及嗜酸粒細(xì)胞型腫瘤患者術(shù)后應(yīng)當(dāng)定期隨訪;對(duì)于胃型及胰膽管型IPNB患者應(yīng)增加隨訪頻率,適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪周期;對(duì)于腫瘤已經(jīng)惡變的患者,術(shù)后推薦行輔助化療或放療。然而,目前臨床上對(duì)本病術(shù)后的相關(guān)治療策略鮮有報(bào)道,因此,具體隨訪頻率的確定以及輔助放化療方案的選擇,還有賴于大量的臨床及流行病學(xué)的研究論證。

        本例患者術(shù)前MRI示尾狀葉腫瘤合并明顯擴(kuò)張膽管,具有此型典型的影像學(xué)表現(xiàn),但限于疾病罕見(jiàn),術(shù)前未能進(jìn)行識(shí)別。對(duì)于手術(shù)切除范圍而言,目前指南多推薦肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌切緣應(yīng)距腫瘤3 cm以上,但尾狀葉腫瘤往往無(wú)法達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格遵從推薦標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥顯著增高。此例患者腫瘤為癌前病變,切除范圍是否可依據(jù)術(shù)中情況適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整,以同時(shí)保證安全性和R0切除,尚待研究。術(shù)中應(yīng)行快速冰凍活檢以明確腫瘤良惡性,對(duì)于惡性者,應(yīng)擴(kuò)大根治,遺憾的是,本例患者未能實(shí)施術(shù)中冰凍活檢。此例患者術(shù)后病理回報(bào)MUC5AC陽(yáng)性,提示浸潤(rùn)性強(qiáng),具有較高的惡變風(fēng)險(xiǎn),術(shù)后給予全身化療及肝臟局部灌注化療,并密切隨訪。

        總之,本病臨床表現(xiàn)缺乏特異性,患病率低,早期診斷困難,MRI和ERCP是最主要的術(shù)前診斷方法。由于本病具有多發(fā)性、高度惡變潛能且極易復(fù)發(fā)的特點(diǎn),因此,一經(jīng)診斷應(yīng)積極手術(shù)切除,且應(yīng)保證切緣陰性。已惡變者,術(shù)后應(yīng)推薦給予輔助放化療及肝臟灌注治療,并密切隨訪。

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