牛敏，閆美茜，高潔，楊西超，李英

1.西安市紅會醫(yī)院風(fēng)濕免疫內(nèi)分泌科，陜西 西安 710054；2.西京醫(yī)院臨床免疫科，陜西 西安 710032；3.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，陜西 西安 710100

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫性疾病，也是臨床上的常見疾病之一，其主要臨床表現(xiàn)為對稱性、侵略性小關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，常累及多個關(guān)節(jié)，并隨疾病進展逐漸出現(xiàn)骨組織損傷，導(dǎo)致較高的殘疾發(fā)生率[1]。RA多發(fā)于中老年婦女，其發(fā)病率在我國為0.2%~0.4%，世界范圍內(nèi)為0.5%~1%[2]。RA對個人和社會都構(gòu)成重大負(fù)擔(dān)，個體負(fù)擔(dān)是由疾病引起的身體機能障礙、生活質(zhì)量下降以及可能導(dǎo)致的并發(fā)癥風(fēng)險，社會負(fù)擔(dān)則是對醫(yī)療費用及醫(yī)療資源的占用[3]。盡早診斷并制定針對性的治療策略對控制炎癥以及預(yù)防或減少疾病導(dǎo)致的損害至關(guān)重要。然而RA的發(fā)病機制仍不清楚，臨床上通常使用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥和生物制劑等藥物達到緩解疼痛、延遲關(guān)節(jié)組織的破壞以及保護其他器官不受損害的目的[4]。艾拉莫德具有抗炎、抗骨吸收、抑制免疫球蛋白和細(xì)胞因子的功能，臨床上已用于RA治療。來氟米特是一類免疫調(diào)節(jié)劑，臨床上廣泛用于RA的治療。本研究探討分別使用艾拉莫德與來氟米特治療RA對患者骨代謝和血清免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、IgG、IgM的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月在西安市紅會醫(yī)院就診且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的128例RA患者，采用隨機數(shù)表法分為觀察組與對照組，每組64例。觀察組中男性29例，女性35例；年齡30~64歲，平均(48.16±10.26)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為18.05~23.92 kg/m2，平均(21.18±1.87)kg/m2；病程1~11年，平均(6.27±3.21)年。對照組中男性31例，女性33例；年齡32~65歲，平均(49.08±11.13)歲 ；BMI為18.12~23.87 kg/m2，平 均(22.04±1.94)kg/m2；病程1~12年，平均(6.57±3.35)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且相關(guān)患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷與治療指南》[5]確診為RA患者，影像學(xué)顯示骨質(zhì)侵蝕或骨質(zhì)脫鈣；②級積極配合按照要求治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他自身免疫類疾病患者；②伴心、肝、腎等器官功能不全者；③對本研究藥物過敏；④入組前1個月有藥物治療史者；⑤妊娠期婦女；⑥合并惡性腫瘤患者。

1.3 治療方法 兩組患者均給予對癥治療，包括甲氨蝶呤[上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，10 mg/(次·周)]、止痛藥、鈣補充劑等。對照組給予來氟米特(美羅藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080047)治療，20 mg/次，1次/d。觀察組給予艾拉莫德(先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084)，25 mg/次，2次/d。兩組患者均治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測方法 分別于治療前后抽取兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min后收集血清。①關(guān)節(jié)恢復(fù)情況：統(tǒng)計兩組患者治療前后晨僵時間、關(guān)節(jié)觸痛數(shù)(tender joint count，TJC)及腫脹數(shù)(swollen joint count，SJC)，采用魏氏法測定兩組患者治療前后紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；②疼痛情況：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估兩組患者治療前后疼痛水平，從無痛到中度疼痛分為0~10分，分值越高疼痛越嚴(yán)重；③關(guān)節(jié)活動情況：根據(jù)疾病活動評分(disease activity score 28，DAS28)評價RA的活動指標(biāo)，計算公式：DAS28=0.56×SQRT(TJC)+0.28×SQRT(SJC)+0.70×In(ESR)+0.014×(VAS)，DAS28≤2.60分為緩解期，2.60分5.10分為高度活動期；④骨代謝指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法使用相應(yīng)試劑盒(上海晶抗生物工程有限公司)測量血清骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(total-type I collagen N-terminal propeptide，T-PINP)、β 膠 原 降 解 產(chǎn) 物(β-crosslaps，β-CTX)、25羥維生素D[25(OH)D]含量；⑤炎癥相關(guān)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法使用相應(yīng)試劑盒(上?？道噬锟萍加邢薰?測定血清炎癥因子[白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)]含量；⑥免疫相關(guān)指標(biāo)：使用全自動生化分析儀(美國貝克曼，AU5800)利用免疫透射比濁法測量血清IgA、IgG、IgM水平；⑦統(tǒng)計兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效評價 依據(jù)DAS28評分改善程度對治療效果進行評價[6]，治療前后DAS28評分差>1.20分為顯效；1.20≥治療前后DAS28評分差>0.60分認(rèn)為有效；0.60≥治療前后DAS28評分差認(rèn)為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理-所得數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的疾病相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的晨僵時間、TJC、SJC、ESR、VAS評分、DAS28評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的晨僵時間、TJC、SJC、ESR、VAS評分、DAS28評分與治療前相比均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者的治療效果比較 觀察組和對照組患者的治療總有效率分別為73.44%、65.63%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.922，P=0.377>0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后的疾病相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的疾病相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P<0.05。

組別 例數(shù) 晨僵時間(min)VAS評分TJC(個)SJC(個)ESR(mm/h)DAS28評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組64118.25±32.2957.28±16.53a7.48±1.252.36±0.64a7.48±1.862.21±0.63a5.75±1.491.25±0.36a65.46±8.7532.59±5.86a5.23±0.863.62±0.45a對照組64116.27±30.3861.27±18.46a7.53±1.312.59±0.76a7.52±2.012.43±0.72a5.68±1.571.34±0.40a63.15±9.4234.24±6.88a5.21±0.793.71±0.56a t值0.3571.2880.2211.8520.1171.8400.2591.3381.4371.4610.7541.002 P值0.7220.2000.8250.0660.9070.0680.7960.1830.1530.1470.4530.318

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.3 兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的BGP、T-PINP、β-CTX、25(OH)D水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的BGP、T-PINP、25(OH)D與治療前相比均升高，β-CTX水平與治療前相比降低，且觀察組患者的上述指標(biāo)變化程度明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的IL-1β、IL-6、TNF-α水平與治療前相比均降低，且觀察組患者上述指標(biāo)明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組患者治療前后的免疫指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的IgA、IgG、IgM水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的IgA、IgG、IgM水平與治療前相比均降低，且觀察組患者上述指標(biāo)明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療后，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.38%，明顯低于對照組的23.44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.434，P=0.510<0.05)，見表6。

表3 兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)比較(±s，ng/mL)

表3 兩組患者治療前后的骨代謝指標(biāo)比較(±s，ng/mL)

注：與同組治療前比較，a P<0.05。

組別 例數(shù)BGPT-PINPβ-CTX25(OH)D治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組6419.35±4.5828.75±5.11a22.75±7.4945.38±9.24a0.85±0.240.44±0.12a13.52±2.4819.13±4.58對照組6420.08±4.6125.27±6.13a22.31±7.2631.85±8.75a0.87±0.260.65±0.20a13.43±2.4216.32±4.21 t值0.8993.4880.3378.5060.4527.2030.2083.613 P值0.3710.0010.7360.0010.6520.0010.8360.001

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P<0.05。

組別 例數(shù)IL-1β(μg/L)IL-6(pg/L) TNF-α(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組640.84±0.250.31±0.08a185.72±22.51143.58±15.27a13.39±3.174.85±1.26a對照組640.88±0.280.44±0.11a182.34±19.28166.24±16.28a13.58±3.327.52±1.65a t值0.8537.6460.9128.1222.07410.289 P值0.396<0.050.363<0.050.040<0.05

表5 兩組患者治療前后的免疫指標(biāo)比較[(±s)，g/L]

表5 兩組患者治療前后的免疫指標(biāo)比較[(±s)，g/L]

注：與同組治療前相比，a P<0.05。

組別 例數(shù)IgAIgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組643.79±1.182.33±0.67a16.52±2.4112.72±2.67a1.92±0.361.45±0.31a對照組643.65±1.142.92±0.84a16.64±2.2815.24±2.34a1.94±0.421.76±0.34a t值0.6834.3930.2895.6780.2895.390 P值0.4960.0010.7730.0010.7730.001

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

RA可發(fā)生在任何年齡，但最常見于40~70歲的人群[7]。盡管RA也涉及多種器官系統(tǒng)病變，但目前普遍認(rèn)為關(guān)節(jié)炎是其主要損害機制[8]。來氟米特是RA的常用藥物，在肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性的活性代謝產(chǎn)物，主要通過阻斷限速酶來選擇性抑制嘧啶的從頭合成。由于活化T細(xì)胞在RA的發(fā)展過程中迅速增殖且這一過程涉及嘧啶的從頭合成，因此來氟米特可通過阻止嘧啶的生成以及隨后的DNA合成來抑制T細(xì)胞增殖。艾拉莫德可直接抑制免疫球蛋白和多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還可以促進骨骼形成并抑制骨骼吸收。許多臨床研究報告了艾拉莫德單一療法、聯(lián)合療法以及作為附加療法的有效性和安全性[9-10]。在本研究中，兩組患者均具有較高的治療總有效率，能顯著改善臨床癥狀，降低VAS和DAS評分，表明兩種藥物均能有效治療RA。而觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，表明艾拉莫德用于治療RA具有更好的安全性，與田新平等[11]研究相似。

RA患者骨代謝異常是導(dǎo)致疾病進展的重要原因。正常情況下，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞相互作用維持骨代謝平衡。BGP和T-PINP是成骨細(xì)胞降解產(chǎn)物，兩者能反應(yīng)成骨細(xì)胞的活性以及成骨速率，而β-CTX是破骨細(xì)胞骨代謝產(chǎn)物，能反應(yīng)機體骨吸收狀態(tài)[12]。25(OH)D是評估維生素D的主要指標(biāo)，其是骨形成的關(guān)鍵物質(zhì)。在本研究中，治療后，觀察組患者BGP、T-PINP、25(OH)D水平高于對照組，β-CTX水平低于對照組，表明艾拉莫德能有效改善骨代謝狀態(tài)。這可能是由于艾拉莫德能影響基質(zhì)蛋白酶對骨質(zhì)的侵襲，抑制破骨細(xì)胞分化，從而減少疾病造成的骨損害[13]。劉昌鏈等[14]報道艾拉莫德用于治療RA可有效促進骨細(xì)胞形成，同時抑制骨破壞，從而改善臨床病癥減少關(guān)節(jié)受累情況，本研究結(jié)果與其一致。

炎癥反應(yīng)在RA的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其中滑膜炎是基本病理表現(xiàn)之一。IL-1β能介導(dǎo)滑膜炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致骨破壞，加重骨損害從而推進疾病發(fā)展[15]。IL-6能活化T淋巴細(xì)胞，促進滑膜細(xì)胞增生。據(jù)報道，IL-6水平與DAS28評分呈正相關(guān)[16]。TNF-α是由炎癥相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，在RA病理過程中起級聯(lián)作用。研究表明，抑制TNFF-α活性可有效治療RA[17]。在本研究中，觀察組患者炎癥因子水平低于對照組，這可能是因為艾拉莫德能抑制NFF-κB誘導(dǎo)的滑膜細(xì)胞凋亡，從而減少炎癥因子分泌[18]。

IgA、IgG、IgM是機體免疫的重要組成部分，其水平能反應(yīng)RA疾病狀況。據(jù)報道，IgA、IgG、IgM與RA疾病程度相關(guān)，可作為RA診斷輔助指標(biāo)[19]。對RA的研究表明，機體會針對結(jié)構(gòu)改變的IgG抗原生成抗體，發(fā)生自身免疫導(dǎo)致一系列變態(tài)反應(yīng)。本研究中，治療后，觀察組患者IgA、IgG、IgM水平顯著低于對照組，表明艾拉莫德能抑制免疫反應(yīng)，進而降低患者疾病造成的損傷。毛小紅等[20]報道艾拉莫德能有效降低RA患者IgG水平，且對高IgG水平患者改善更明顯，本研究結(jié)果與其相似。

綜上所述，艾拉莫德與來氟米特治療RA均能有效減輕臨床癥狀，降低患者疼痛和DAS28評分，但艾拉莫德在促進骨形成、抑制骨吸收，改善炎癥反應(yīng)以及免疫功能方面具有更大優(yōu)勢，且具有較好的安全性，突出表明艾拉莫德用于治療RA的潛在價值。