南方周末特約撰稿　袁端端

2021年6月7日，美國馬薩諸塞州，渤健公司總部大樓。

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★美國FDA有條件地批準了18年來首個治療阿爾茨海默癥的新藥，引發(fā)全球關注，但這可能是近年來FDA批準的最具爭議的新藥之一，不少科學家質疑其數據的有效性。

如果問普羅大眾，什么是最恐懼和最有希望找到治療方法的疾病時，阿爾茨海默癥總會是其中之一。

2021年6月7日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了渤健公司（Biogen）治療阿爾茨海默癥（AD）的藥物阿杜卡奴單抗（aducanum-ab），成為美國批準的第一種延緩阿爾茨海默癥患者認知能力下降的藥物，這也是自阿爾茨海默癥被命名一百多年來，首款獲批的疾病修正類藥物。盡管獲批之前，這款藥物受到了專家評審委員會的諸多反對。

“這是自2003年以來，阿爾茨海默癥領域首個針對疾病機理的治療藥物。正如我們從與癌癥的斗爭中學到的，加速批準途徑可以更快地為患者提供治療，同時刺激更多的研究和創(chuàng)新。”FDA藥物評估和研究中心主任帕特里齊亞·卡瓦佐尼博士（Patrizia Cavazzoni）在獲批新聞稿中表示。

“對患者來說，這是好消息。我們至今都沒有針對這一疾病的治療藥物。”國際頂級醫(yī)學中心梅奧診所的阿爾茨海默癥研究專家羅納德·彼得森（Ronald Petersen）博士說，但他提醒，“這仍無法治愈這一疾病，只是延緩疾病的進程。”

渴求已久的療法

沉重的疾病負擔讓人們渴求這樣一款新藥已久，即便沒有那么完美。

阿爾茨海默癥是一種漸進性神經系統疾病，會損害思維、記憶和獨立性，導致早逝，該病目前無法阻止、延緩或預防，是一種日益嚴重的全球健康危機。該病最大的特點會使得大腦發(fā)生變化，包括毒性淀粉樣β斑塊的異常積聚，而這些現象在患者出現癥狀前大約20年就開始了。

國際阿爾茨海默癥協會發(fā)布的《2018年世界阿爾茨海默癥報告》顯示，截至2018年，全球共有5000萬AD患者，社會相關成本達1萬億美元，而隨著人口老齡化的趨勢，預計到2030年全球AD患者將會達到8200萬人，2050年將達到1.52億人。而在這其中，中國又是患者最多的國家，相當于全球發(fā)達國家患者數量的總和。

阿爾茨海默癥是最讓科學家、醫(yī)生頭痛的老年疾病之一，很難解釋這一疾病的根源到底在哪里。直到阿爾茨海默癥被發(fā)現一個世紀后的今天，全球用于臨床的針對性藥物只有6款，這些藥物主要作用機制為膽堿酯酶抑制劑或NMDA拮抗劑，只能達到改善腦血流量，促進腦認知功能恢復的作用，無一是針對其發(fā)病機理的藥物。

過去二十多年來，全球各大制藥公司相繼投入了數千億美元研發(fā)藥物，希望治療阿爾茨海默癥。美國藥品研究與制造商協會2018年發(fā)布的報告指出，在1998-2017年期間，全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4個藥物成功上市。而根據醫(yī)藥市場研究機構Evaluate Pharma數據統計，截至2019年9月，全球當年在阿爾茨海默癥領域的研發(fā)投入超過390億美元。

2019年11月份，中國國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準甘露特鈉膠囊（代號：GV-971）作為治療阿爾茨海默癥的國家I類新藥上市，年定價4萬元，一度引起轟動，該藥物“通過重塑腸道菌群平衡，減少外周及中樞炎癥，從而改善認知功能障礙”。但其并未在國際獲得大規(guī)模認可，上市后的評論中，對數據有效性的質疑占據了大半。

絕望中的希望

在眾多阿爾茨海默癥的致病原因中，淀粉樣蛋白假說被認為是最有可能的發(fā)病機制之一，即阿爾茨海默癥是由腦細胞間空隙中的粘性可溶性蛋白質——淀粉樣β蛋白肽沉淀聚積導致的。無數臨床研究者前赴后繼證明這一假說，但相繼折戟。從2012年到2019年，幾乎每兩年都要傳出抗β-淀粉樣蛋白抗體臨床失敗的消息，可謂是藥企研發(fā)的重災區(qū)。

阿杜卡奴單抗正是一種靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）的抗體，但和所有的AD藥物一樣，其研發(fā)上市的過程也并非坦途。

2007年11月，渤健從Neu-rimmune獲得阿杜卡奴單抗的研發(fā)許可，但直到2015年，這款藥物才第一次公布了研發(fā)數據。197名輕度患者入組的1b期臨床試驗（103號）顯示，阿杜卡奴單抗能夠減緩阿爾茨海默癥患者的惡化速度，保護患者的認知能力。

之后，渤健公司和日本衛(wèi)材合作，開始了兩項大規(guī)模臨床三期試驗，分別為ENGAGE（301號）和MERGE（302號）。

2016年9月，《自然》雜志發(fā)布了一篇封面文章，靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）的全人源單抗藥物阿杜卡奴單抗在Ib期的PRIME研究結果積極，臨床試驗證明可以有效降低患者大腦中的淀粉樣斑塊，且呈現劑量和時間正相關，臨床試驗還顯示藥物顯著減緩AD和輕度AD導致的輕度認知障礙（MCI）。曙光初現，科學界也為之興奮。

然而，2019年3月，渤健和衛(wèi)材突然宣布，提前終止這兩項全球III期研究，并同時中斷了2期試驗EVOLVE和長期延伸1b期試驗PRIME。原因是，獨立的數據監(jiān)測委員會通過對2018年12月為止的數據進行分析后，認為阿杜卡奴單抗對于阿爾茨海默癥以及輕度阿爾茨海默癥癡呆引起的輕度認知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達主要療效終點（達到預期療效的可能性很?。?。

但僅半年后，2019年10月，兩家制藥公司宣布了尋求監(jiān)管部門批準候選藥物阿杜卡奴單抗的計劃。渤健表示，經過對兩項失敗III期數據更大數據集的新分析發(fā)現，其中一項302試驗數據積極，即阿杜卡奴單抗在減少AD患者淀粉樣蛋白和延緩臨床認知衰退方面具有藥理學活性和臨床活性。

這也意味著，本來已經被判“死刑”的藥物可能“復活”。

在與FDA多次溝通后，渤健決定遞交該藥物上市申請。2020年8月阿杜卡奴單抗的上市申請正式獲FDA受理，決定日期定為2021年3月7日。

但在提交了審評資料后，FDA顧問小組對這一藥物多次提出了反對意見，認為該藥的兩個主要臨床試驗結果相悖，且公司無法給出令人信服的解釋。

2020年11月，美國FDA的外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會猛烈抨擊了這款上市候選藥物的研究數據，并一次又一次地投反對票。在“劑量研究302（EMERGE）和獨立觀察研究301（ENGAGE），提供了有力證據證明阿杜卡奴單抗治療阿爾茨海默癥的有效性嗎？”的問題上，委員會投了1票贊成，8票反對，2票不確定；在“103號研究（PRIME）是否支持該藥物的有效性”方面，委員會投了0票贊成，7票反對，4票不確定。

這些反對聲隨即引發(fā)各方巨大的爭論，普遍認為這款藥物獲益不夠不該上市，一些神經科的醫(yī)生甚至公開發(fā)言，即便藥物上市也不會給患者開處方。

2021年4月，美國FDA外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會的三名成員在JAMA的一篇文章中重申了他們對該藥物的反對意見，認為現有證據不能說明藥物有效。其中一位委員會成員亞歷山大（Alex-ander）在一次采訪中說，FDA的批準可能會開創(chuàng)一個非常令人擔憂的先例，即FDA愿意降低對制藥商所提供產品臨床證據標準。

與此同時，華盛頓社會組織公共公民（Public Citizen）再次要求調查FDA和渤健公司之間的潛在利益沖突，并警告，阿杜卡奴單抗的批準將給數百萬患者帶來虛假希望，并對醫(yī)療保險構成巨大威脅。

據悉，這款新藥的年治療費用是5.6萬美元。此前，美國臨床與經濟評價研究所（ICER）在5月5日發(fā)布的一份草案報告中表示，阿杜卡奴單抗由于獲益證據“不足”，該藥的成本應低至每年2500美元才被認為具有成本效益。但渤健對這一結論并不認可。

在此期間，FDA將這一藥物是否上市的決定時間延期到6月7日，關于是否應該批準該藥上市的討論仍陷膠著。

上市后仍需繼續(xù)試驗

盡管藥品咨詢委員會出現了一邊倒的反對聲，但在到期日當天，FDA依然批準了阿杜卡奴單抗的上市申請，這十分罕見——FDA通常會遵循藥品咨詢委員會的意見?；颊邎F體則對新藥獲批表示歡迎，在過去的幾年間，他們不顧一切地呼吁監(jiān)管部門批準這一疾病的新藥。

看到這一結果后，FDA評審委員會成員、約翰斯·霍普金斯大學流行病學家迦勒·亞歷山大（Caleb Alexander）十分吃驚，“幾乎沒有科學家會認為他們提供的數據有說服力，疾病背后的患者需求是強烈推動力，但不是基于科學事實?！?/p>

另一些科學家則認為FDA已是“進退兩難”，作出這樣的決定“頂著巨大的壓力，因為患者需要一個新的可能性”。

正如迦勒·亞歷山大所言，患者的強大渴求可能是FDA作出這一決策的原因之一。無論是在美國還是全球，阿爾茨海默癥帶給個人和家庭長時間的折磨足以讓普通人談之色變，而具體到每一個家庭，更是難以描述的晦暗時光。人們太渴望一款新藥能改善甚至治愈這一退行性疾病。

在獲批之際，FDA的卡瓦佐尼博士強調這一藥物對患者和其家屬的重要意義，“阿爾茨海默癥是一種毀滅性的疾病，它對被診斷出患有此病的人和他們的親人的生活產生深遠的影響，目前可用的療法只能對癥治療，這種治療方案是第一個針對并影響阿爾茨海默癥潛在疾病進程的治療方案。”

FDA還表示，他們評估的數據來自阿杜卡奴單抗的三項研究，涉及3482名患者。這些研究包括雙盲、隨機、安慰劑控制劑量范圍的阿爾茨海默癥患者研究，接受治療的患者有顯著的劑量和時間依賴性的淀粉樣斑塊減少，而對照組的患者沒有淀粉樣斑塊減少。不過，在加速審批條款下，FDA要求渤健進行一項新的隨機對照試驗，以驗證該藥物的臨床效益。如果后續(xù)試驗未能證實藥物的臨床益處，FDA可能會啟動對這一藥物批準的撤銷程序。