蔣紫云 連樂(lè)燊 錢(qián)旭勝 劉小虹 朱碧媛 李碧芳 陶海瀾

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)東莞醫(yī)院，廣東東莞523000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510080）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種氣流持續(xù)受限的慢性氣道炎癥疾病，而氣道炎癥會(huì)因環(huán)境污染、感染、接觸過(guò)敏原等諸多因素誘發(fā)加重，稱為慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）[1]。AECOPD是COPD病程中的重要事件，體現(xiàn)在其造成癥狀的明顯加重，加速了病程發(fā)展，并且增加再次急性加重的風(fēng)險(xiǎn)[1]。而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是指患者在睡眠過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，臨床上可表現(xiàn)為打鼾，且鼾聲不規(guī)律，患者自覺(jué)憋氣，甚至反復(fù)被憋醒，常伴有夜尿增多、晨起頭痛、頭暈、口咽干燥等一系列癥候群，常合并肺動(dòng)脈高壓與肺源性心臟病、高血壓、冠心病、心律失常、缺血性腦卒中及2型糖尿病與胰島素抵抗等[2]。兩者均存在明顯的缺氧狀態(tài)，AECOPD與OSAHS重疊綜 合 征（AECOPD and OSAHS Overlap Syndrome，以下簡(jiǎn)稱OS）患者缺氧問(wèn)題更為突出[3]。因此采用有效措施干預(yù)OS患者，糾正缺氧及缺氧引起的一系列病理機(jī)制，對(duì)提高療效有著重要的臨床意義。目前西醫(yī)治療OS常規(guī)使用抗生素、激素及機(jī)械通氣，但存在一些不良反應(yīng)或者患者不能耐受[4]，影響了治療效果。筆者前期運(yùn)用加味半夏厚樸湯治療OSAHS獲得了較好的療效[5]，也有相關(guān)報(bào)道該方對(duì)AECOPD患者也有良好效果[6]，但對(duì)其治療OS的臨床研究較少，更鮮有涉及對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)控機(jī)制影響的研究。本研究觀察了在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味半夏厚樸湯對(duì)OS患者的療效，并探討其對(duì)HIF-1α水平及HIF-1α調(diào)控下的炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年7月至2020年12月期間東莞市中醫(yī)院總院及分院呼吸科住院部收治的62例OS患者，按照計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組的結(jié)果分為治療組與對(duì)照組，每組31例。研究期間因患者自動(dòng)出院脫落2例，2組最終各完成30例。治療組男17例，女13例；平均年齡（65.93±7.82）歲；平均病程（9.76±3.81）年；COPD病情分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)各2、2、8、18例；OSAHS嚴(yán)重程度分級(jí)輕度、中度、重度各1、15、14例。對(duì)照組男19例，女11例；平均年齡（65.14±8.22）歲；平均病程（10.10±3.71）年；COPD病情分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)各0、3、7、20例；OSAHS輕度、中度、重度各0、14、16例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)東莞市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（倫理審批號(hào)：倫審〔2019〕20號(hào)）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）》[1]。OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（基層版）》[2]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》[7]及國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？茀f(xié)作組制定的《鼾證（阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征）中醫(yī)診療方案（試行）》，符合“痰瘀阻肺證”辨證標(biāo)準(zhǔn)。主證：咳嗽，咳痰，痰白或黃而黏稠，喘促，動(dòng)則喘甚；睡眠時(shí)有鼾聲，鼾聲響亮，時(shí)時(shí)憋醒，口干，胸悶嘔惡，晨起頭暈，健忘，記憶力下降。次證：發(fā)熱，氣短，痰多，咯痰不爽，咯血，疲憊乏力，汗多，水腫，納差，腹脹腹痛。舌脈：舌質(zhì)暗紅或有瘀斑，苔薄潤(rùn)或黃膩，脈滑數(shù)或者澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合AECOPD、OSAHS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合痰瘀阻肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≤80歲；自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并感染性休克者；嚴(yán)重呼吸衰竭需要?dú)夤懿骞苷?；?yán)重肝腎功能衰竭者；不能配合治療者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 患者拒絕配合治療；病情出現(xiàn)明顯變化，如出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者需要轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室，出現(xiàn)病情加重需要?dú)夤懿骞軝C(jī)械通氣。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 根據(jù)專家共識(shí)及指南[1-2]予西醫(yī)常規(guī)治療。吸氧；根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果選擇抗感染治療方案；使用吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液（勃林格翰公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120544）0.5 mg、吸入用布地奈德混懸液（阿斯利康公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140475）1 mg，氧氣驅(qū)動(dòng)霧化，3次/d；使用鹽酸氨溴索注射液（勃林格翰公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030360）30 mg，靜脈推注，2次/d；注射用甲潑尼松龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080284）40 mg，靜脈滴注，1次/d；使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)（凱迪泰FLEXO ST30）雙水平氣道正壓通氣（BiPAP），3次/d，每次2 h，采用同步觸發(fā)模式，吸氣壓18 cmH2O（1 cmH2O≈0.098 kPa），呼氣壓4 cmH2O，備用呼吸頻率18次/min，吸氣靈敏度及呼氣靈敏度設(shè)置自動(dòng)。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑加味半夏厚樸湯口服。藥物組成：法半夏10g，厚樸10g，茯苓15g，生姜10g，紫蘇子10g，葶藶子10g，萊菔子10g，桃仁10g，海蛤殼30g（先煎），甘草6g。每日1劑，由東莞市中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一水煎煮為400 mL湯劑，分早晚飯后溫服。

2組療程均為14 d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]，對(duì)2組患者治療前后咳嗽、咯痰、氣短、發(fā)熱、喘息、胸悶、咯血、多汗、口干、水腫、腹脹腹痛、納呆、夜間憋醒、惡心、打鼾、日間疲憊、記憶力下降、晨起頭暈等18項(xiàng)證候按“無(wú)、輕、中、重”分別計(jì)0、1、2、3分。

3.1.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后檢測(cè)2組患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、白細(xì)胞介素-6 （IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），以及動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2），彩超檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）。

3.2 臨床證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或者基本消失，證候積分減少率≥90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少率≥70%、＜90%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少率≥30%、＜70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，證候積分減少率＜30%。證候積分減少率=（治療前證候總積分-治療后證候總積分）/治療前證候總積分×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先運(yùn)用Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)所得數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，并進(jìn)行方差齊性F檢驗(yàn)，若方差齊，則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若方差不齊，則采用兩獨(dú)立樣本t＇檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用平均秩次和四分位數(shù)表示。組間均值比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，組內(nèi)自身前后采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，2組小樣本等級(jí)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分、臨床證候療效比較 治療前2組患者中醫(yī)證候總積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后組內(nèi)及組間比較見(jiàn)表1。治療組臨床證候療效等級(jí)分布優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

3.4.2 2組患者治療前后外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP比較 治療前2組患者外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組內(nèi)及組間比較見(jiàn)表2。

3.4.3 2組患者治療前后血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較 治療前2組患者血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組內(nèi)及組間比較見(jiàn)表3。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候總積分、臨床證候療效比較

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP水平比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后外周血WBC、CRP及PaO2、PaCO2、PASP水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。1 mmHg≈0.133 kPa。

組別 例數(shù) 時(shí)間 WBC/（×109/L） CRP/（mg/L） PaO2/mmHg PaCO2/mmHg PASP/mmHg治療組 30 治療前 12.04±3.65 75.41±19.49 63.72±10.12 60.57±9.12 58.20±9.01 30 治療后 8.76±2.45*△ 21.65±4.65*△ 79.66±10.07*△ 44.24±5.01*△ 49.17±7.09*△images/BZ_40_967_2623_967_2625.png對(duì)照組 30 治療前 13.15±3.65 76.22±17.04 62.89±10.67 59.98±10.02 57.90±10.67 30 治療后 10.04±2.16* 40.54±6.11* 75.47±6.46* 51.25±6.15* 53.93±9.78*

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較（±s）

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后血HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 HIF-1α/（pg/mL） IL-6/（pg/mL） TNF-α/（pg/mL） ET-1/（pg/mL） VEGF/（pg/mL）治療組 30 治療前 65.24±25.71 53.24±8.01 24.22±4.12 194.41±55.25 112.46±50.54 30 治療后 26.08±12.19*△ 17.34±4.10*△ 15.97±3.07*△ 118.34±43.23*△ 60.13±33.78*△對(duì)照組 30 治療前 66.11±29.02 54.09±9.17 25.40±5.04 199.39±63.04 118.84±50.00 30 治療后 40.50±18.19* 30.41±6.18* 19.32±3.43* 147.87±51.92* 91.17±48.80*

4 討論

COPD增加了OSAHS發(fā)病率，反之亦然，兩者之間存在互相作用，兩者合并存在稱之為重疊綜合征[9]，近年來(lái)OS發(fā)病率逐漸升高，普通成年人中發(fā)病率達(dá)到1%[9]，造成了極大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。OS患者存在更明顯的缺氧狀態(tài)，急性加重期更是如此，缺氧是呼吸衰竭的核心病理機(jī)制，缺氧引發(fā)一系列病理生理反應(yīng)，HIF-1α在其中起到了重要作用[10-11]。HIF-1α普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，只有在缺氧情況下才可穩(wěn)定表達(dá)，HIF-1α依賴的適應(yīng)性信號(hào)及其對(duì)相關(guān)下游因子的調(diào)控在COPD和OSAHS發(fā)病機(jī)制中起了重要作用[10-11]，這在一些臨床研究中也得到了驗(yàn)證，如血清中HIF-1α表達(dá)升高與AECOPD動(dòng)脈血氧分壓呈明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系[12]，與OSAHS患者的認(rèn)知功能下降也具有相關(guān)性[13]，說(shuō)明HIF-1α表達(dá)水平與AECOPD、OSAHS患者的病情程度和預(yù)后有一定的相關(guān)性。AECOPD、OSAHS患者的HIF-1α參與了炎癥因子以及血管內(nèi)皮功能的調(diào)控，導(dǎo)致患者的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能障礙，研究表明HIF-1α的表達(dá)與炎癥因子CRP、IL-8等呈正相關(guān)關(guān)系，HIF-1α為機(jī)體適應(yīng)缺氧代償?shù)耐瑫r(shí)，也可能會(huì)加重炎癥反應(yīng)的程度，形成惡性循環(huán)[14]。而ET-1、VEGF作為HIF-1α的下游調(diào)節(jié)對(duì)象[11]，參與OSAHS及COPD患者的血管內(nèi)皮功能障礙及血管重塑過(guò)程[11，15]。較之單純AECOPD或者OSAHS患者，OS患者炎癥因子IL-6、TNF-α及血管內(nèi)皮指標(biāo)ET-1、VEGF的異常更為嚴(yán)重[16-17]。本研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味半夏厚樸湯能進(jìn)一步改善OS患者的血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺動(dòng)脈收縮壓，降低HIF-1α、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF指標(biāo)，提示中藥能調(diào)節(jié)患者HIF-1α信號(hào)水平，改善缺氧引起的炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能障礙，降低肺動(dòng)脈壓力，減輕右心負(fù)荷，從而減輕患者的臨床癥狀。

中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有對(duì)OS的直接記載論述，目前大多數(shù)學(xué)者將本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“鼾眠”范疇?！兜は姆āた人浴分杏小胺蚊浂?，或左或右不得眠者，此痰挾瘀血礙氣而病”的描述，而《諸病源候論》指出鼾眠病機(jī)為“氣有不和，則沖擊咽喉而作聲也。其有肥人眠作聲者，但肥人氣血沉濃，迫隘喉間，澀而不利亦作聲”，認(rèn)為本病與痰濁、氣滯有關(guān)?？梢钥闯觥胺蚊洝薄镑摺辈C(jī)皆以痰濁為主，目前已有證候研究證實(shí)COPD與OSAHS重疊綜合征的病機(jī)與痰濁有密切關(guān)系。黃穎等[18]的臨床研究將COPD與OSAHS重疊綜合征分為5個(gè)證型：痰熱內(nèi)擾證、痰濕內(nèi)阻證、痰瘀互結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證、氣陰兩虛證，COPD與OSAHS重疊綜合征患者痰證明顯多于非痰證，其中痰瘀互結(jié)證占主要比例。本課題組前期研究亦發(fā)現(xiàn)收集的OS患者中與痰有關(guān)的證候類(lèi)型占75.84%，其中痰瘀互結(jié)證占26.7%。據(jù)上述研究可初步總結(jié)，OS的主要病機(jī)是久病體虛，臟腑失司，生痰積瘀，氣機(jī)不和，痰濁是其核心病理因素。課題組針對(duì)此病機(jī)提出該病的中醫(yī)治療可從化痰祛瘀、宣肺平喘入手，并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)擬加味半夏厚樸湯。本方由半夏厚樸湯合三子養(yǎng)親湯化裁并加桃仁、海蛤殼等活血化痰藥物而成。其中半夏厚樸湯行氣散結(jié)、化痰降逆；三子養(yǎng)親湯易溫?zé)岬陌捉孀訛榭嗪妮闼炞?，以根?jù)嶺南地區(qū)痰熱多于痰濁的特點(diǎn)，加強(qiáng)瀉肺逐飲平喘的功效；加用桃仁活血化痰、海蛤殼清熱化痰。全方共奏化痰祛瘀、宣肺平喘的功效，符合該病病機(jī)。前期研究顯示本方對(duì)OSAHS患者有較好的療效，在本研究中該方也能明顯改善OS患者的中醫(yī)證候。

綜上所述，加味半夏厚樸湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α信號(hào)水平，調(diào)控IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF的表達(dá)，減輕患者炎癥反應(yīng)并改善血管內(nèi)皮功能，從而改善患者的臨床表現(xiàn)，值得臨床參考應(yīng)用。但本研究樣本量較小，下一步需要組織更大規(guī)模及嚴(yán)格設(shè)盲的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)其療效，同時(shí)從HIF-1α蛋白及RNA入手探索本方的治療機(jī)制。