王黎明，劉青松，張曉良，邱世芳

（重慶理工大學(xué) 理學(xué)院，重慶 400054）

研究某種疾病在人群中的流行率對生物醫(yī)學(xué)相關(guān)研究具有重要意義，一般情況下通過判斷受試者是否患有某種疾病對其進(jìn)行分類從而獲得該疾病的患病率。然而，在現(xiàn)實(shí)生活中，金標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)無誤判但價(jià)格昂貴，篩檢方法價(jià)格低但常有誤判。為了克服二者的不足，Tenenbein［1］提出了二重抽樣的方法，即從總體中隨機(jī)抽取N個(gè)個(gè)體利用篩檢方法進(jìn)行檢驗(yàn)，再從N個(gè)個(gè)體中隨機(jī)抽取n個(gè)個(gè)體接受金標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。這樣，這n個(gè)個(gè)體同時(shí)接受了2種檢驗(yàn)，而N-n個(gè)個(gè)體只接受了篩檢檢驗(yàn)，因此，Tang等［2］將采用二重抽樣方法獲得的數(shù)據(jù)稱為部分核實(shí)數(shù)據(jù)。

在部分核實(shí)數(shù)據(jù)的研究方面，已有大量成果，例如文獻(xiàn)［3-10］，但是上述研究都是基于有金標(biāo)準(zhǔn)分類器存在的情況下進(jìn)行的。實(shí)際生活中，金標(biāo)準(zhǔn)分類器并不一定存在或可用，而無金標(biāo)準(zhǔn)存在的部分核實(shí)數(shù)據(jù)在實(shí)際生活中廣泛存在。一個(gè)典型例子是Nedelman［11］利用二重抽樣數(shù)據(jù)研究了瘧疾的流行率，使用2種分類器（即初級顯微鏡者和高級顯微鏡者）對病人是否患有瘧疾進(jìn)行分類。由于無論是初級還是高級顯微鏡都存在誤判，因而不存在金標(biāo)準(zhǔn)。表1列出了1個(gè)干旱季節(jié)和潮濕季節(jié)下2個(gè)年齡組（9～18歲，19～29歲）的瘧疾數(shù)據(jù)。感興趣的問題是：在不同的季節(jié)和不同的年齡組，瘧疾的流行率是否有顯著不同。為此，Qiu等［12］從齊性檢驗(yàn)的角度進(jìn)行了研究。然而，在醫(yī)學(xué)研究中，需要多少個(gè)體參與試驗(yàn)也是一個(gè)重要的研究課題。Qiu等［13］從疾病流行率顯著性檢驗(yàn)的角度對樣本量的確定進(jìn)行了探究。Tang等［14］基于比例比，分別從假設(shè)檢驗(yàn)與置信區(qū)間寬度的角度確定了近似樣本量公式。然而，在給定置信水平下，關(guān)于疾病流行率之差（比例差）的置信區(qū)間的寬度控制在指定范圍內(nèi)的樣本量確定還沒有相關(guān)研究文獻(xiàn)。因此，本文中將從置信區(qū)間寬度的角度出發(fā)對此問題進(jìn)行研究，提出幾種有效的樣本量的確定公式或有效算法。如Nedelman［11］所論述，對此類問題假定不存在假陽性誤判是合理的。因而，研究不存在假陽性誤判下基于流行率之差的區(qū)間寬度控制下的樣本量的確定問題。

表1 瘧疾數(shù)據(jù)

1 數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和統(tǒng)計(jì)模型

1.1 數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)

假設(shè)有來自第j組的Nj個(gè)個(gè)體，對每個(gè)個(gè)體先用初級分類器進(jìn)行檢驗(yàn)，Jj=1表示陽性，Jj=0表示陰性。接著從Nj個(gè)樣本中隨機(jī)選取nj個(gè)個(gè)體再用高級分類器進(jìn)行檢驗(yàn)，Sj=1表示陽性，Sj=0表示陰性（j=1，2），數(shù)據(jù)如表2所示。

表2 二重抽樣的數(shù)據(jù)類型

1.2 模型1的概率結(jié)構(gòu)

令Dj表示第j組中個(gè)體真實(shí)患病的情況，Dj=1表示個(gè)體患病，反之則沒有（j=1，2）。設(shè)πj=Pr（Dj=1）為患病率，ηj=Pr（Jj=1|Dj=1）和θj=Pr（Sj=1|Dj=1）分別表示初級和高級分類器的敏感度，即在患病條件下檢驗(yàn)為陽性的條件概率。假設(shè)初級分類器和高級分類器滿足條件獨(dú)立性，即Pr（Jj，Sj|Dj）=Pr（Jj|Dj）Pr（Sj|Dj）。假設(shè)不存在假陽性誤判下，其概率結(jié)構(gòu)（稱之為模型1）如表3所示。

表3 模型1的概率結(jié)構(gòu)

設(shè)mj=（n11j，n10j，n01j，n00j，xj，yj），m=｛mj∶j=1，2｝，且π=（π1，π2），η=（η1，η2），θ=（θ1，θ2），則模型1下的似然函數(shù)為

其中C1=log（A1）。根據(jù)文獻(xiàn)［15］，當(dāng)n11jn00j≥n10jn01j時(shí)，參數(shù)πj，ηj，θj的極大似然估計(jì)為

1.3 模型2的概率結(jié)構(gòu)

在不假定條件獨(dú)立性下，Lie等［16］在假定Pr（Jj=1，Sj=0|Dj=1）=Pr（Sj=0|Dj=1）、Pr（Jj=0，Sj=1|Dj=1）=Pr（Jj=0|Dj=1）下，提出了模型2，如表4所示。

表4 模型2的概率結(jié)構(gòu)

模型2的似然函數(shù)為：

其中C2是與參數(shù)無關(guān)的常數(shù)。根據(jù)文獻(xiàn)［15］，可得參數(shù)πj，ηj，θj的極大似然估計(jì)分別為

2 樣本量的確定

假設(shè)核實(shí)驗(yàn)證比例為pj，即nj=Njpj，（j=1，2），并在N2=N1r下考慮樣本量的確定問題。

2.1 基于Wald置信區(qū)間的樣本量

基于以上得到的δ的估計(jì)和其估計(jì)的方差，易得到參數(shù)δ的基于Wald檢驗(yàn)的置信水平為1-α的置信區(qū)間為：

其中，zα/2是標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的α/2分位數(shù)。為了將置信區(qū)間寬度控制在2ω以內(nèi)，當(dāng)ω≤δ時(shí)設(shè)否則由此可得置信區(qū)間寬度控制在指定寬度2ω所需的樣本量為：

對于模型1：

對于模型2：

2.2 基于對數(shù)變換置信區(qū)間的樣本量

則δ的置信水平為1-α的置信區(qū)間為：

通過計(jì)算得到，基于對數(shù)變換的置信區(qū)間寬度控制在2ω所需的樣本量為：

其中，模型1與模型2下，V分別由式（9）與（10）得到。

2.3 基于Logit變換置信區(qū)間的樣本量

則δ的置信水平為1-α的置信區(qū)間為

通過計(jì)算可得基于Logit變換的置信區(qū)間寬度控制在2ω所需的樣本量為

其中，模型1與模型2下，V分別由式（9）與（10）得到。

2.4 基于Score置信區(qū)間和似然比置信區(qū)間的樣本量

由于基于Score和似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的δ的置信區(qū)間計(jì)算中需要參數(shù)π1，ηj，θj在δ=δ0下的限制性極大似然估計(jì)而這些估計(jì)沒有顯表達(dá)式，需要通過迭代算法得到，故考慮Zou等［17］提出的MOVER方法求得δ的置信區(qū)間。設(shè)δ的置信水平為1-α的置信區(qū)間上限δU和下限δL，根據(jù)中心極限定理易得：

同樣，通過中心極限定理可直接求出πj（j=1，2）的置信水平為1-α的雙邊置信區(qū)間的上限uj和下限lj分別為：

由此可得：

根據(jù)MOVER方法，下限δL的替換得到：

類似地，將上限δU的替換得到：

分別基于以下的Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量與似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量求得πj（j=1，2）的置信水平為1-α的雙邊置信區(qū)間的上限uj和下限lj，代入上述δL和δU的式中，從而得到δ的置信水平為1-α的置信區(qū)間。

2.4.1 基于Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的置信區(qū)間

上述方程組無顯式解，可通過迭代算法求得。

在模型2下：

基于Rao［18］的理論，在模型1下，檢驗(yàn)假設(shè)H0j∶πj=π0j的Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為

在模型2下：

根據(jù)文獻(xiàn)［19］，當(dāng)nj→∞時(shí)，在H0j下Tsc（π0j）漸近服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，利用迭代方法解如下方程可得到基于Score檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的置信水平為1-α的πj置信區(qū)間上限與下限為

2.4.2 基于似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的置信區(qū)間

在模型1下，檢驗(yàn)假設(shè)H0j∶πj=π0j的似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為

在模型2下，檢驗(yàn)假設(shè)H0j∶πj=π0j的似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為

根據(jù)文獻(xiàn)［20］，似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Tl（π0j）漸近服從自由度為1的卡方分布，通過解方程Tl（π0j）=可得到基于似然比檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的置信水平為1-α的πj置信區(qū)間上下限。

2.4.3 樣本量的數(shù)值解法

由于基于以上檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Tsc（π0j）和Tl（π0j）計(jì)算的πj置信區(qū)間均沒有顯表達(dá)式，采取如下的搜索算法來獲得近似樣本量的估計(jì)：

步驟1給定π1，ηj，θj，δ，r，pj，N1的值，產(chǎn)生K組隨機(jī)樣本mj=（n11j，n10j，n01j，n00j，xj，yj）。

令M（·）表示多項(xiàng)分布，在模型1下，（n11j，n10j，n01j，n00j）～M（nj；πjηjθj，πj（1-ηj）θj，πjηj（1-θj），πj（1-ηj）（1-θj）+（1-πj））。

在模型2下，（n11j，n10j，n01j，n00j）～M（pjNj；πj（ηj+θj-1），πj（1-ηj），πj（1-θj），（1-πj））。

兩種模型下（xj，yj）都服從二項(xiàng)分布B（（1-pj）Nj，πjηj）。

步驟2基于步驟1產(chǎn)生的樣本，結(jié)合MOVER方法計(jì)算δ的置信區(qū)間。并通過K個(gè)置信區(qū)間寬度的平均值計(jì)算近似的區(qū)間寬度，記為2ω*（N1）。

步驟3若2ω*（N1）大于（小于）2ω，則增加（減少）N1的值，重復(fù)步驟1、2。

步驟4重復(fù)步驟3直到近似的半?yún)^(qū)間寬度ω*（N1）非常接近于給定的區(qū)間寬度ω，則N1=min｛N1∶|ω*（N1）-ω|≤0.001｝即為滿足條件的近似樣本量。

通過以上搜索方法可獲得基于Tsc（π0j）和Tl（π0j）的置信區(qū)間的樣本量Nsc和Nl。

3 模擬研究

對于模型1和模型2下所提出的樣本量的估計(jì)方法，通過計(jì)算在估計(jì)的樣本量下δ的置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率（ECP）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度（ECW）來評估本文中所提出方法的有效性。1）經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率（ECP）

［δL（m（k）），δU（m（k））］為δ的第k個(gè)置信區(qū)間，：j=1，2｝，此時(shí)I｛δ∈［δL（m（k）），δU（m（k））］｝為示性函數(shù)。

2）經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度（ECW）

在置信水平1-α=0.95下分別通過以下參數(shù)設(shè)置考察了各種樣本量估計(jì)方法的有效性：

1）δ的影響。為研究δ的變化對樣本量的影響，在2種模型下，考慮如下參數(shù)設(shè)置：δ=0.1（0.01）0.3，π1=0.3，η1=θ1=0.8，η2=0.85，θ2=0.75，ω=0.1以及（a）：r=1.0，p1=p2=1/3，（b）：r=2.0，p1=p2=1/3，（c）：r=1.0，p1=1/3，p2=1/5，（d）：r=2.0，p1=1/3，p2=1/5。圖1、3給出了估計(jì)的樣本量N1、置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率ECP（%）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度ECW。對于模型1和模型2，隨著δ的逐漸增大，基于所有方法計(jì)算的所需樣本量均逐漸增加，基于對數(shù)變換置信區(qū)間的樣本量Nlog和基于Logit變換置信區(qū)間的樣本量Nlogit相對其他3種方法較小，所有方法的ECP均接近于事先給定的置信水平1-α=0.95，ECW接近于2ω=0.2。

2）p1和p2的影響。為研究p1的變化對樣本量的影響，考慮如下參數(shù)設(shè)置：p1=0.1（0.1）0.9，π1=0.3，δ=0.2，η1=θ1=0.8，η2=0.85，θ2=0.75，ω=0.1，p2=0.3，（a）：r=1.0，（b）：r=2.0。為研究p2的變化對樣本量的影響，考慮如下參數(shù)設(shè)置：p2=0.1（0.1）0.9，π1=0.3，δ=0.2，η1=θ1=0.8，η2=0.85，θ2=0.75，ω=0.1，p1=0.3，（c）：r=1.0，（d）：r=2.0。圖2、4給出了估計(jì)的樣本量N1、置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率ECP（%）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度ECW。模擬研究結(jié)果表明，隨著p1和p2的增大，基于所有方法計(jì)算得到的樣本量均減少，所有方法的ECP均接近于事先給定的置信水平1-α=0.95，ECW接近于2ω=0.2。

圖1中，δ=0.1（0.01）0.3，π1=0.3，η1=θ1=0.8，η2=0.85，θ2=0.75，ω=0.1。

圖1 模型1：置信水平1-α=0.95下，估計(jì)的樣本量N1、置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率ECP（%）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度ECW隨δ變化的情況

圖2中，π1=0.3，δ=0.2，η1=θ1=0.8，η2=0.85，θ2=0.75，ω=0.1。

圖2 模型1：置信水平1-α=0.95下，估計(jì)的樣本量N1、置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率ECP（%）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度ECW隨p1、p2變化的情況

圖3中，δ=0.1（0.01）0.3，π1=0.3，η1=θ1=0.8，η2=0.85，θ2=0.75，ω=0.1。

圖3 模型2：置信水平1-α=0.95下，估計(jì)的樣本量N1、置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率ECP（%）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度ECW隨δ變化的情況

圖4中，π1=0.3，δ=0.2，η1=θ1=0.8，η2=0.85，θ2=0.75，ω=0.1。

圖4 模型2：置信水平1-α=0.95下，估計(jì)的樣本量N1、置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率ECP（%）和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度ECW隨p1、p2變化的情況

4 實(shí)例分析

采用所提出的方法對表1數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。表5列出了2個(gè)調(diào)查組下不同年齡組患病率之差δ、2組年齡下不同調(diào)查組患病率之差δ的參數(shù)估計(jì)，置信水平1-α=0.95下區(qū)間寬度控制在區(qū)間寬度ω=0.1下的樣本量估計(jì)，在估計(jì)樣本量下δ的置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率和經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度。結(jié)果表明：對于模型1，基于對數(shù)變換方法的ECW相對于其他4種方法較小，在模型2下則相反。值得注意的是，在模型1與模型2下，基于Wald方法置信區(qū)間得到的樣本量明顯大于其他4種方法的樣本量，但所有方法的ECP均接近于事先給定的置信水平1-α=0.95，ECW接近于2ω=0.2，現(xiàn)有樣本量滿足實(shí)驗(yàn)需求。

5 結(jié)論

基于無金標(biāo)準(zhǔn)的部分核實(shí)數(shù)據(jù)，從比例差的區(qū)間寬度的角度給出了比較2組患病率是否有顯著性差異所需要的樣本量。在2種不同二重抽樣模型下，給出了在給定置信水平下置信區(qū)間寬度控制在指定范圍內(nèi)的樣本量估計(jì)公式。模擬結(jié)果表明：相同參數(shù)設(shè)置下模型1下各種方法所需樣本量大于模型2下相應(yīng)方法所需的樣本量；在2種模型下，基于所提出的各種方法估計(jì)的樣本量下計(jì)算的δ的置信區(qū)間的經(jīng)驗(yàn)覆蓋概率接近給定的置信水平且經(jīng)驗(yàn)覆蓋寬度接近設(shè)定的寬度。由此可知，所提出的樣本量估計(jì)公式和數(shù)值算法有效，推薦在實(shí)際應(yīng)用中使用。

附錄：Fisher信息陣

令I(lǐng)j=（Ilkj）3×3表示第j組下2個(gè)模型的費(fèi)希爾信息矩陣，其中，在模型1下，

在模型2下