魯 慧 王東旭

(江蘇省南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年病科，江蘇 南京 210014)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種腸功能紊亂綜合征,是臨床上常見(jiàn)的消化內(nèi)科疾病[1-2]。該病反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。流行病學(xué)顯示，中國(guó)的IBS患病率為4.60%～5.67%，稍低于西方國(guó)家的4.70%～25%，但中國(guó)的IBS發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)[3-4]。IBS主要分為腹瀉型、便秘型及混合型3種類型，其中腹瀉型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome-diarrhea，IBS-D)是臨床中最常見(jiàn)的類型[5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療IBS-D主要采用洛哌丁胺、復(fù)方苯乙哌啶等止瀉劑，但關(guān)于IBS-D的治療難點(diǎn)在于如何既改善單項(xiàng)臨床癥狀，又能改善長(zhǎng)期癥狀[6]，需要尋找解決此問(wèn)題的有效治療方案。2017-02—2019-06，我們應(yīng)用香砂六君子湯治療脾虛濕盛型IBS-D 59例，并與常規(guī)西藥治療59例對(duì)照，觀察中醫(yī)證候療效及對(duì)血清5-羥色胺(5-HT)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)肽Y(NPY)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部118例均為我院老年病科門診患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組59例，男28例，女31例；年齡61～86歲，平均(73.41±4.28)歲；病程1.5～8年，平均(5.81±1.75)年。對(duì)照組59例，男30例，女29例；年齡61～85歲，平均(73.26±4.15)歲；病程2～7年，平均(5.13±1.42)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[7]中IBS-D診斷標(biāo)準(zhǔn)。反復(fù)發(fā)作的腹痛，近3個(gè)月內(nèi)每周至少發(fā)作1次，腹痛與排便相關(guān)，腹痛發(fā)作時(shí)伴有排便頻率改變，腹痛發(fā)作時(shí)糞便性狀發(fā)生改變。以上癥狀患者至少連續(xù)出現(xiàn)6個(gè)月，并且近3個(gè)月持續(xù)存在。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[8]中泄瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為脾虛濕盛型，主癥：①大便溏瀉；②腹痛隱隱。次癥：①勞累或受涼后發(fā)作或加重；②神疲倦??；③納呆。舌脈：舌淡，邊可有齒痕，苔白膩；脈虛弱。滿足主癥，符合次癥中2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡60～86歲；可堅(jiān)持服藥患者；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，符合醫(yī)學(xué)臨床研究的倫理要求。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 便秘型、混合型IBS患者；有胃腸道手術(shù)史患者；伴肝膽疾病等器質(zhì)性病變者、造血系統(tǒng)疾病患者及腫瘤患者；因器質(zhì)性疾病、藥物性腹瀉及其他系統(tǒng)疾病出現(xiàn)腹痛、腹瀉者；存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及心腦血管系統(tǒng)疾病患者；神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病患者；正在參加其他臨床試驗(yàn)者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ驹囼?yàn)藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予常規(guī)西藥治療。蒙脫石散(山東仙河藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046384)3 g，每日3次口服；匹維溴銨片(法國(guó)MYLAN LABORATORIES SAS，注冊(cè)證號(hào)H20160396)50 mg，每日3次口服；多潘立酮片(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910003)10 mg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用香砂六君子湯加減。藥物組成：人參6 g，半夏6 g，陳皮10 g，白術(shù)12 g，茯苓12 g，砂仁10 g，木香6 g，炙甘草10 g。日1劑，由醫(yī)院自動(dòng)煎藥機(jī)煎煮，取汁400 mL裝2袋，每袋200 mL，每日2次，每次1袋口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①參照《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[8]，對(duì)2組患者治療前后中醫(yī)證候進(jìn)行量化評(píng)分，主癥按照癥狀無(wú)、輕、中、重依次記為0、2、4、6分，次癥按照癥狀無(wú)、輕、中、重依次記為0、1、2、3分。②采用IBS癥狀嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)量表(IBS-SSS)[8]評(píng)定患者癥狀，包括腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度及對(duì)生活的影響5個(gè)方面，每項(xiàng)采用百分制，評(píng)分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。③采用IBS生活質(zhì)量量表(IBS-QOL)[9]對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。IBS-QOL由34個(gè)條目8個(gè)維度組成，滿分為100分，分值越高代表生活質(zhì)量越高。④采用焦慮自評(píng)量表(SAS)[10]、抑郁自評(píng)量表(SDS)[10]評(píng)估2組患者焦慮、抑郁狀況，分值0～100分，分值越低表示焦慮、抑郁狀態(tài)越輕。⑤分別于治療前后抽取患者空腹肘靜脈血4 mL，常溫靜置1 h，取血清，-80 ℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清5-HT、BDNF、NPY水平，試劑盒由武漢艾迪抗生物科技有限公司提供。⑥比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 采用尼莫地平法計(jì)算，療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)證候評(píng)分-治療后中醫(yī)證候評(píng)分)/治療前中醫(yī)證候評(píng)分×100%。臨床痊愈：療效指數(shù)≥95%，癥狀基本消失；顯效：70%≤療效指數(shù)<95%，癥狀明顯緩解；有效：30%≤療效指數(shù)<70%，癥狀減輕；無(wú)效：療效指數(shù)<30%，癥狀未減輕或稍有減輕[8]?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表2可見(jiàn)，2組治療后中醫(yī)證候大便溏瀉、腹痛隱隱、勞累或受涼后發(fā)作或加重、神疲倦怠、納呆評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后IBS-SSS評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后IBS-SSS評(píng)分比較 分，

由表3可見(jiàn)，2組治療后腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度及對(duì)生活的影響評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后IBS-QOL評(píng)分比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后IBS-QOL評(píng)分比較 分，

由表4可見(jiàn)，2組治療后IBS-QOL各維度評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組升高更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較 分，

由表5可見(jiàn)，2組治療后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組治療前后血清5-HT、BDNF及NPY水平比較 見(jiàn)表6。

表6 2組治療前后血清5-HT、BDNF及NPY水平比較

由表6可見(jiàn)，2組治療后血清5-HT、BDNF及NPY水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見(jiàn)表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

由表7可見(jiàn)，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IBS的發(fā)生、發(fā)展與胃腸動(dòng)力學(xué)異常、基因多態(tài)性、食物過(guò)敏等因素相關(guān)[11]。有研究表明，IBS-D受環(huán)境因素、心理社會(huì)因素影響較大，并且患者普遍伴有焦慮、煩躁、失眠等癥狀，嚴(yán)重影響患者的正常生活[12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用止瀉劑對(duì)癥治療IBS-D，并不能從根源上解決問(wèn)題。中醫(yī)治療IBS-D從整體出發(fā)，辨證施治，以調(diào)理臟腑功能為本，兼對(duì)癥治療。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)IBS-D腹痛、排便次數(shù)增多、大便溏薄等癥狀，將其歸為腹痛、泄瀉范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中最早記載了泄瀉的病因病機(jī)，認(rèn)為泄瀉與外感六淫之邪、飲食失宜致脾胃受損，情志失調(diào)、脾氣虛、腎陽(yáng)虛等有關(guān)。六淫邪氣可直接或間接傷及脾胃，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》指出“春傷于風(fēng)，夏生飧泄”，《素問(wèn)·生氣通天論》指出“是以春傷于風(fēng)，邪氣留連，乃為洞泄”。飲食不節(jié)可導(dǎo)致脾胃升降失司，清濁不分，發(fā)生泄瀉，正如《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》云“食飲不節(jié)起居不時(shí)者，陰受之。陽(yáng)受之則入六腑，陰受之則入五臟……入五臟則滿閉塞，下為飧泄”。郁怒或大怒傷肝，肝失疏泄，憂思不解，思慮傷脾，脾失健運(yùn)，氣機(jī)升降失常致泄。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IBS-D的基本病機(jī)為脾胃受損，濕困脾土，腸道功能失司，其病位在腸，涉及肝、脾胃、腎等臟腑。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，脾胃虛弱，水谷精微運(yùn)化失司，清氣不升，以致痰濕內(nèi)生，濕滯腸胃，阻礙脾運(yùn)則發(fā)為泄瀉；并每因情緒變化或飲食不節(jié)而誘發(fā)或加重，治以益氣健脾、燥濕行氣化痰為主。張景岳治療泄瀉基于“泄瀉之本，無(wú)不由于脾胃”，認(rèn)為脾胃虛弱是泄瀉的基本病機(jī)。香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》，由六君子湯加木香、砂仁而來(lái)，是治療脾胃虛弱、痰阻氣滯證的代表方之一。方中人參為君，善補(bǔ)脾胃之氣。白術(shù)補(bǔ)氣健脾胃燥濕，茯苓健脾利水滲濕，茯苓、白術(shù)二者相合，除濕運(yùn)脾，共為臣藥。半夏燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)，陳皮理氣健脾，調(diào)中燥濕，砂仁醒脾和胃，行氣化滯，木香芳香醒脾，理氣止痛，共為佐藥，理氣化痰，健中有消，行中有補(bǔ)。炙甘草健脾和中，調(diào)和諸藥，為使藥。全方配伍，補(bǔ)中氣，滲濕濁，行氣滯，補(bǔ)而不滯，溫而不燥，扶脾治本，理氣止痛，標(biāo)本兼顧，濕邪得去。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候大便溏瀉、腹痛隱隱、勞累或受涼后發(fā)作或加重、神疲倦怠、納呆評(píng)分及IBS-SSS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明香砂六君子湯治療IBS-D脾虛濕盛證候及癥狀明顯減輕，可能通過(guò)健脾燥濕、調(diào)氣機(jī)、止痛瀉，使脾胃功能得健，痰濕自除。

隨著臨床醫(yī)學(xué)對(duì)精神心理因素的關(guān)注，焦慮、抑郁也被認(rèn)為是IBS-D發(fā)病的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)代人們工作節(jié)奏快，來(lái)自工作、生活等各方面壓力增大，導(dǎo)致焦慮、抑郁情緒及睡眠質(zhì)量差等，生活質(zhì)量降低，而此類應(yīng)激通過(guò)對(duì)腦—腸軸誘發(fā)胃腸運(yùn)動(dòng)功能、分泌功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致腹痛、腹瀉等臨床癥狀。IBS-D患者多伴焦慮、抑郁等自主神經(jīng)功能紊亂，并且焦慮、抑郁等不良精神心理因素又會(huì)加重IBS-D癥狀[13]。SAS和SDS是目前臨床上對(duì)患者焦慮、抑郁狀態(tài)及其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)的常用量表，有效度和可信度被廣泛認(rèn)可[10]。IBS的評(píng)價(jià)需要適應(yīng)生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)，IBS-QOL用于IBS患者的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后IBS-QOL評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，SAS評(píng)分、SDS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，表明香砂六君子湯通過(guò)改善患者焦慮、抑郁癥狀，提高IBS-D患者生活質(zhì)量。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，腦—腸軸是由神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)將胃腸道與腦之間的神經(jīng)系統(tǒng)連接起來(lái)的雙向調(diào)節(jié)軸，通過(guò)釋放腦腸肽調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)。已有研究顯示，香砂六君子湯對(duì)腦—腸軸的調(diào)節(jié)和NPY的分泌有影響[14]。腦—腸軸中各通路的物質(zhì)基礎(chǔ)主要由各種腦腸肽如5-HT、NPY等構(gòu)成，各種腦腸肽能經(jīng)過(guò)胃腸神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道功能。5-HT屬于一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其95%分布于胃腸道中，可與腸道內(nèi)受體結(jié)合促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)，引起胃腸道平滑肌收縮，具有調(diào)節(jié)消化道功能的重要作用[15-16]。5-HT信號(hào)系統(tǒng)紊亂可引起胃腸動(dòng)力功能異常，影響內(nèi)臟敏感性，中樞和外周5-HT的異常表達(dá)可誘發(fā)IBS-D癥狀[17]。Douglas A Drossman[18]認(rèn)為，IBS-D患者腸道腸嗜鉻細(xì)胞(EC細(xì)胞)分泌的5-HT通過(guò)腦—腸軸參與胃腸道動(dòng)力和內(nèi)臟感覺(jué)的調(diào)控。生理性刺激(進(jìn)餐、擴(kuò)張)及病理性刺激(缺血、應(yīng)激)促使5-HT釋放，導(dǎo)致內(nèi)臟傳入中樞神經(jīng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)高敏感而激活多種神經(jīng)活性物質(zhì)，使參與腦—腸軸調(diào)節(jié)的化學(xué)信號(hào)異常。腦腸肽具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)雙重功能，其中NPY是由小腸分泌的胃腸激素，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道交感神經(jīng)叢中，能抑制平滑肌收縮，促進(jìn)胃腸道平滑肌痙攣收縮，其水平異?？砷g接引發(fā)IBS-D[19-20]。本研究將5-HT、NPY作為觀察指標(biāo)，符合多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的IBS-D發(fā)病機(jī)制。結(jié)果表明，治療組治療后血清5-HT、NPY水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明香砂六君子湯可能通過(guò)抑制5-HT的釋放對(duì)腦—腸軸進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而對(duì)胃腸動(dòng)力產(chǎn)生影響，緩解大便溏瀉的臨床癥狀，同時(shí)香砂六君子湯也可能直接通過(guò)Y1受體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)進(jìn)行控制，進(jìn)而減輕患者腹痛癥狀。

BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族成員之一，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在海馬區(qū)、杏仁核、皮質(zhì)含量較高，對(duì)神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)和分化起著重要作用[21]。研究表明，BDNF對(duì)腸道動(dòng)力具有顯著調(diào)節(jié)作用，其可能通過(guò)與腸神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用而促進(jìn)5-HT等腦腸肽的釋放[22]。BDNF在IBS-D大鼠腸黏膜中的表達(dá)高于空白組大鼠，并且BDNF表達(dá)越高，IBS-D大鼠腹痛程度越嚴(yán)重[23]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后BDNF水平低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明香砂六君子湯對(duì)IBS-D患者的BDNF水平有明顯調(diào)節(jié)作用，提示香砂六君子湯加減具有調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力的作用。

2組不良反應(yīng)結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明香砂六君子湯治療IBS-D具有較好的安全性，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，香砂六君子湯治療IBS-D療效顯著，不僅能明顯改善患者臨床癥狀，降低血清5-HT、BDNF及NPY水平，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，還可降低患者焦慮、抑郁不良情緒，提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。