連建倫 張曉梅 王艷君 李艷紅 吳秀敏 孫 雪

(河北省中醫(yī)院腫瘤一科，河北 石家莊 050011)

癌癥相關(guān)性抑郁(cancer-related depression，CRD)指的是由于癌癥的診斷、治療及并發(fā)癥等因素造成患者失去正常精神狀態(tài)的一種情緒病理反應(yīng)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)惡性腫瘤患者中存在抑郁癥狀的比例高達(dá)25%～75%[1]，國(guó)外約為13%～40%[2]，甚至有報(bào)道顯示約90%的癌癥患者長(zhǎng)期承受抑郁癥狀的折磨[3]。目前關(guān)于CRD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，有研究報(bào)道，惡性腫瘤可通過免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)等多系統(tǒng)反應(yīng)誘發(fā)抑郁癥狀，而長(zhǎng)時(shí)間的抑郁情緒又可作為一種慢性應(yīng)激源，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)紊亂，進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫功能[4]。目前，西醫(yī)對(duì)于CRD的治療以非典型抗抑郁藥、三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑等為主，雖具有一定的效果，但極易出現(xiàn)各種藥物副作用，加重病情。臨床發(fā)現(xiàn)，調(diào)督解郁針法治療CRD肝氣郁結(jié)證患者療效顯著。2017-12—2019-02，我們采用調(diào)督解郁法針刺治療CRD患者60例，并與口服鹽酸舍曲林片治療60例對(duì)照，觀察對(duì)Zung抑郁自評(píng)量表(SDS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分及T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5]：①臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性的抑郁心境，或?qū)缀跛谢顒?dòng)的樂趣或興趣顯著減少；②結(jié)合患者的病史、體格檢查或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果，該心境障礙是由腫瘤的直接病理生理性結(jié)果所致；③該心境障礙無(wú)法用其他精神障礙來(lái)解釋；④該心境障礙并非僅僅出現(xiàn)于譫妄時(shí)；⑤該心境障礙可造成有臨床意義的痛苦，或可造成患者在職業(yè)、社交或其他方面的損害。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)精神病學(xué)》[6]辨證為肝氣郁結(jié)證，表現(xiàn)為精神抑郁，情緒不寧，善太息，胸部滿悶，胸脅脹痛，痛無(wú)定處，脘悶噯氣，不思飲食，大便失常，或女子月經(jīng)不調(diào)，舌苔薄膩，脈弦。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～80歲；病程≥3個(gè)月；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；患者知情同意并簽署知情同意書；本研究經(jīng)河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 卡氏評(píng)分(KPS)≤30分者；過敏體質(zhì)者；妊娠期或哺乳期女性；由非成癮物質(zhì)性精神障礙及精神活性物質(zhì)等所致抑郁者；合并有呼吸、心力衰竭者；合并除抑郁、焦慮外等其他精神障礙病史者；入組前2周進(jìn)行過藥物抗抑郁治療或心理抗抑郁治療者。

1.1.5 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 誤納入；受試者于受試期間沒有遵循治療方案或自行進(jìn)行其他治療；受試者在受試期間，病情急劇變化或又并發(fā)了其他疾病需改用其他治療方法者；受試者依從性較差，中途退出者；觀察過程中脫落、失訪、臨床資料不全等原因影響療效和安全性判定者；治療觀察過程中出現(xiàn)不良事件或不良反應(yīng)，依照判定不能繼續(xù)參加本試驗(yàn)者。

1.2 樣本量估算方法 查閱文獻(xiàn)[7-9]，參考其對(duì)照組和治療組有效率π1=95.7%，π2=73.9%。采用PASS 15軟件中Tests for Two Proportions檢驗(yàn)進(jìn)行樣本量估算，樣本Ⅰ類統(tǒng)計(jì)誤差的概率α取0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β取0.10，最終計(jì)算樣本量n=52，按照10%脫失率計(jì)算每組應(yīng)至少收入58例，因此2組共應(yīng)至少收入116例病例，在本研究結(jié)束時(shí)共收入120例病例。

1.3 一般資料 全部120例均為河北省中醫(yī)院腫瘤一科住院(75例)及門診(45例)CDR肝氣郁結(jié)證患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.4 治療方法 2組均予腫瘤內(nèi)科常規(guī)治療，根據(jù)各腫瘤類型采取手術(shù)、放射治療、化療、內(nèi)分泌治療、生物治療、靶向治療等綜合療法治療。

1.4.1 對(duì)照組 予鹽酸舍曲林片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980141)50 mg，每日1次口服。

1.4.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予調(diào)督解郁法針刺治療。取穴：百會(huì)、神庭、心俞、肝俞、脾俞、神門、太沖、太溪、中脘，雙側(cè)穴位均取雙側(cè)。操作方法：患者側(cè)臥位，雙腳呈一前一后放置(便于針刺雙側(cè)太溪穴)，針具統(tǒng)一使用華佗牌一次性無(wú)菌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司)，使用0.3 mm×25 mm毫針針刺頭部百會(huì)、神庭和腕部神門，使用0.3 mm×40 mm毫針針刺其他部位。皮膚常規(guī)消毒后，按照中脘、百會(huì)、神庭、神門、太沖、太溪、心俞、肝俞、脾俞的順序進(jìn)行針刺。其中中脘直刺1.0～1.5寸，百會(huì)、神庭向后平刺0.5～1.0寸，神門直刺0.3～0.5寸，太沖、太溪直刺0.5～1.0寸，心俞、肝俞呈15°角向上斜刺0.5～0.8寸，脾俞直刺0.5～1.0寸。每穴行平補(bǔ)平瀉法，進(jìn)針得氣后均勻提插捻轉(zhuǎn)。每日1次，留針15～20 min。每周連續(xù)治療5 d，休息2 d。

1.4.3 療程 2組均治療6周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 抑郁程度評(píng)價(jià) 2組治療前及治療2、4、6周采用SDS、HAMD進(jìn)行抑郁程度評(píng)價(jià)。SDS共20個(gè)條目，其中10個(gè)條目為正向記分，另外10個(gè)條目為反向記分，分值相加為總粗分，總粗分乘以1.25后所得結(jié)果整數(shù)部分即為標(biāo)準(zhǔn)分。標(biāo)準(zhǔn)分<50分表示無(wú)抑郁，50分≤標(biāo)準(zhǔn)分<60分為輕度抑郁，60分≤標(biāo)準(zhǔn)分<70分為中度抑郁，標(biāo)準(zhǔn)分≥70分為重度抑郁[10]。HAMD分值越高，表示患者的抑郁癥狀越嚴(yán)重。HAMD分值<8分表示無(wú)抑郁，8分≤HAMD分值<20分為輕度抑郁，20分≤HAMD分值<35分為中度抑郁，HAMD分值≥35分為嚴(yán)重抑郁[11]。

1.5.2 T淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定 2組治療前后均清晨空腹取肘靜脈血，采用流式細(xì)胞儀法檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，試劑盒購(gòu)自艾森生物(杭州)有限公司。

1.5.3 不良反應(yīng)情況 2組治療期間記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前及治療2、4、6周SDS、HAMD評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前及治療2、4、6周SDS、HAMD評(píng)分比較 分，

由表2可見，治療2、4、6周2組SDS、HAMD評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療4、6周2組均低于本組治療2周(P<0.05)，治療6周2組均低于治療4周(P<0.05)，且治療2、4、6周治療組均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。

2.2 2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較 見表3。

表3 2組治療前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較

由表3可見，治療后2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+降低(P<0.05)，且治療后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng)觀察 2組在治療期間未出現(xiàn)常見不良反應(yīng)。

3 討論

CRD是由癌癥診斷、治療及其合并癥等造成患者失去個(gè)人精神常態(tài)的情緒病理反應(yīng)[12]。其發(fā)生與下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA)功能失調(diào)、免疫激活、氧化應(yīng)激、硝化應(yīng)激等有關(guān)，具有難治愈、易反復(fù)發(fā)作、多因素致病等特點(diǎn)[13]。有研究顯示，CRD與機(jī)體細(xì)胞免疫功能呈負(fù)相關(guān)，可降低癌癥患者的細(xì)胞免疫功能，加速腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)血管新生，對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，增加疼痛敏感性，嚴(yán)重影響癌癥患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后[14-15]。而T淋巴細(xì)胞亞群可較好地反映惡性腫瘤患者的免疫功能狀態(tài)，在惡性腫瘤的療效評(píng)價(jià)等方面具有重要的參考價(jià)值。目前，對(duì)于CRD的治療西醫(yī)主要采用抗抑郁藥物治療，其中鹽酸舍曲林是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，在臨床上主要被用來(lái)治療抑郁癥以及其他疾病引起的抑郁并發(fā)癥，但對(duì)患者全身臟器有一定影響，癌癥患者需長(zhǎng)期服藥，且伴有多臟器功能損害，因此開展中醫(yī)非藥物療法尤為重要[16-17]。近年來(lái)，針刺在CRD治療中應(yīng)用廣泛，具有明顯療效，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)，促進(jìn)機(jī)體的自我修復(fù)和自身調(diào)節(jié)以促使疾病向愈，因此本研究采用調(diào)督解郁法針刺治療CRD[18]。

中醫(yī)學(xué)中無(wú)CRD對(duì)應(yīng)病名，根據(jù)CRD心情抑郁、喜怒易哭、悲觀失望等臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“郁證”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，情志不舒則生郁，故郁證多為情志不遂，七情內(nèi)傷，肝郁氣滯所致。因腫瘤患者多臟腑功能衰敗，易耗傷氣血陰陽(yáng)，導(dǎo)致五臟虧虛[19]，故治療時(shí)當(dāng)調(diào)補(bǔ)臟腑、暢郁寧神。本研究在“燕趙高氏針灸學(xué)術(shù)思想”指導(dǎo)下，形成“調(diào)督解郁”特色針法，以調(diào)整督脈、俞原同用為原則，采用百會(huì)、神庭、心俞、肝俞、脾俞、神門、太沖、太溪、中脘等穴進(jìn)行治療，其核心是“調(diào)督”和“解郁”。選取督脈百會(huì)、神庭鎮(zhèn)靜安神；配以原穴之神門、太沖、太溪，可滋水涵木，調(diào)和心神，以達(dá)陰平陽(yáng)秘、安定心神之效；選用心俞、肝俞、脾俞等背俞穴，以調(diào)理五臟，調(diào)和氣血；再配以胃之募穴中脘，補(bǔ)益氣血，健運(yùn)中焦，以達(dá)治病求本之功。此外，重視下針順序，強(qiáng)調(diào)針刺需與患者氣機(jī)升降出入相合。首先針刺中脘激發(fā)中焦脾胃之氣，調(diào)動(dòng)全身氣機(jī)；再針督脈穴位，以通調(diào)督脈經(jīng)氣，鎮(zhèn)靜安神；然后針刺各原穴，調(diào)整心、肝、腎功能，滋水涵木，調(diào)和心神；最后針刺背俞穴以調(diào)整虛實(shí)，平衡陰陽(yáng)。

本研究結(jié)果顯示，治療2、4、6周，2組SDS、HAMD評(píng)分均逐漸降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。提示調(diào)督解郁法針刺可有效改善CRD肝氣郁結(jié)證抑郁狀態(tài)。

研究顯示，細(xì)胞免疫在機(jī)體的腫瘤免疫監(jiān)視功能中扮演著重要的角色，T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況可在一定程度上反映腫瘤患者的免疫功能，而T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)導(dǎo)致的免疫功能降低可能是造成CRD發(fā)生、發(fā)展的重要原因[20]。CD4+T淋巴細(xì)胞具有介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)還參與細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的激活。CD8+T淋巴細(xì)胞可識(shí)別惡性腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤抗原肽主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-Ⅰ類分子復(fù)合物，復(fù)合物激活后進(jìn)一步增殖、分化為具有抗腫瘤活性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。CD4+/CD8+比值可反映機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，其比值降低提示機(jī)體的細(xì)胞免疫功能降低。有研究報(bào)道，惡性腫瘤發(fā)生后，機(jī)體內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞可釋放大量的免疫抑制因子，從而使CD3+、CD4+細(xì)胞明顯減少，CD8+細(xì)胞明顯增加，CD4+/CD8+比值明顯降低，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能下降[21]。馬博等[22]研究顯示，惡性腫瘤患者抑郁情緒越嚴(yán)重，T淋巴細(xì)胞亞群功能越低。杜巧琳等[23]研究顯示，肝郁氣滯郁證患者的CD8+水平與HAMD分值呈正相關(guān)關(guān)系，提示應(yīng)及早治療抑郁癥。免疫力低下、免疫學(xué)異常在郁證的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，肝郁證大鼠中T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率明顯提高，提示肝郁證存在免疫系統(tǒng)紊亂[24]。因此，探討CRD患者的T淋巴細(xì)胞亞群變化對(duì)臨床治療具有十分重要的意義。本研究結(jié)果顯示，2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高(P<0.05)，CD8+均降低(P<0.05)，且治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果提示，調(diào)督解郁法針刺可有效提高CRD肝氣郁結(jié)證患者T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+水平，改善機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。調(diào)督解郁法針刺通過扶正的作用，調(diào)氣理血，調(diào)節(jié)臟腑功能，激發(fā)機(jī)體的免疫力，上調(diào)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+，有利于增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力及防御功能，調(diào)節(jié)CRD患者的局部微環(huán)境，進(jìn)而控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及擴(kuò)散，預(yù)防并抑制癌毒的再生及擴(kuò)散，另一方面通過祛邪的作用，可促進(jìn)入侵機(jī)體的毒邪及其代謝產(chǎn)物排出，減少癌毒的蓄積，從多方面抑制CRD的發(fā)生、發(fā)展，有效提高了療效。

綜上所述，調(diào)督解郁法針刺治療CRD肝氣郁結(jié)證患者，可有效改善患者的抑郁癥狀，可能與其上調(diào)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+水平，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力及防御功能有關(guān)。免疫治療是目前惡性腫瘤治療的前沿，調(diào)督解郁法針刺在一定程度上能夠激活體內(nèi)免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，具有很高的科研及臨床價(jià)值。