劉 慧 周 亮 張茜茜 凌 潔 張 蓉 劉麗芳

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺科，湖南 長沙 410007)

乳腺癌(breast cancer，BC)位居中國女性惡性腫瘤發(fā)病率之首。絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌的高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者需要接受輔助內(nèi)分泌治療，即卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)聯(lián)合口服內(nèi)分泌藥物治療[1]，能給高危BC患者帶來顯著的臨床獲益。但該治療存在類圍絕經(jīng)期綜合征、血脂異常等諸多副作用，嚴(yán)重影響患者依從性[2]。加味二仙湯為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺科聯(lián)合OFS治療絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌的協(xié)定處方，長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，在OFS輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上，加用協(xié)定方加味二仙湯，能顯著降低OFS引起的副作用，提高治療的依從性。2018-04—2019-04，我們在OFS輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味二仙湯治療絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌35例，并與OFS輔助內(nèi)分泌治療45例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)》[1]，TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]：浸潤性導(dǎo)管癌，ⅡA～ⅢC期。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《乳腺癌分期辨證規(guī)范(試行)》[3]中肝郁痰凝證、肝腎虧虛證，辨證為腎虧肝郁證，主癥：潮熱汗出或乍寒乍熱，發(fā)作時間由數(shù)秒到數(shù)分鐘不等，發(fā)作次數(shù)無明顯規(guī)律，伴情緒改變，煩躁易怒，或情志抑郁；次癥：心悸，失眠，疲乏，怕冷，腰膝痠軟或冷痛，胸脅脹悶，頭暈或頭痛耳鳴；舌紅少津或舌淡，苔薄白，脈弦細(xì)或沉弱。有主癥項或主癥1項伴次癥項即符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 病理確診為乳腺癌，已完成手術(shù)和(或)輔助放化療的絕經(jīng)前患者；免疫組織化學(xué)法檢測雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陽性(陽性表達(dá)率>10%)；接受戈舍瑞林+他莫昔芬或來曲唑或阿那曲唑內(nèi)分泌治療；患者能按時接受檢査及隨訪；年齡<45歲；本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 有內(nèi)分泌、精神系統(tǒng)疾病及可能引起類似癥狀的相關(guān)疾?。唤邮茏⑸溆们字閱慰拱邢蛑委煹幕颊?；有腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者；合并有未得到良好控制的甲狀腺功能亢進(jìn)癥、2型糖尿病、原發(fā)性高血壓等基礎(chǔ)疾病者；乳腺癌手術(shù)或放化療前無規(guī)律月經(jīng)者；過敏體質(zhì)或已知對處方中某些藥物過敏者；不能堅持隨訪者。

1.2 一般資料 全部80例均為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺科門診患者，均接受手術(shù)和化療，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組35例，年齡21～45歲，平均(32.7±12.3)歲；病程(以病理確診日期始)3.3～5.1個月，平均(4.3±0.8)個月；放療32例，未放療3例；TNM分期：ⅡA 10例，ⅡB 15例，ⅢA 6例，ⅢB 3例，ⅢC 1例。對照組45例，年齡23～45歲，平均(33.1±14.5)歲；病程3.2～5.2個月，平均(4.2±1.1)個月；放療41例，未放療4例；TNM分期：ⅡA 13例，ⅡB 20例，ⅢA 8例，ⅢB 3例，ⅢC 1例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予OFS輔助內(nèi)分泌治療。醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160052)3.6 mg，28 d1次皮下注射；來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001)2.5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味二仙湯。藥物組成：仙茅15 g，淫羊藿15 g，巴戟天9 g，黃柏9 g，知母9 g，當(dāng)歸9 g，浮小麥15 g，煅牡蠣15 g。汗出較多者加煅龍骨(先煎)20 g、黃芪15 g、麻黃根5 g；失眠較甚者加酸棗仁15 g、茯神10 g、遠(yuǎn)志10 g；疲乏無力者加炙黃芪20 g；頭痛眩暈者加天麻10 g、葛根10 g、鉤藤10 g；骨痛者加杜仲15 g、桑寄生10 g；伴口苦口干、手足心熱者加女貞子10 g、墨旱蓮10 g、沙參10 g、麥冬10 g；煩躁者加陳皮6 g、枳殼9 g、白芍15 g。日1劑，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一煎煮，取汁400 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo) ①依從性，記錄2組患者因副作用不耐受而終止治療的例數(shù)、按計劃完成治療的例數(shù)，對完成者進(jìn)行后續(xù)療效評價；②比較2組治療前后卡氏(KPS)評分[4]變化，評分0～100分,評分越高生活質(zhì)量越好；③比較2組治療前后中醫(yī)證候評分[5]變化，包括潮熱、汗出(4分)，心煩或抑郁、胸脅脹悶(4分)，心悸、失眠(4分)，疲乏無力、頭暈耳鳴(4分)，怕冷、腰膝痠軟或冷痛(4分)，舌紅少津或舌淡苔薄白，脈弦細(xì)或沉弱(4分)，總分24分，評分越高表示癥狀越嚴(yán)重；④比較2組治療前后血脂[總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平變化，清晨抽取患者空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀(BS-200型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測TC、LDL-C水平；⑤比較2組治療前后性激素[雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)]水平變化，所有患者均于治療前、治療后(若月經(jīng)來潮,則在月經(jīng)來潮的2～5 d內(nèi))清晨抽取空腹肘靜脈血，離心取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清FSH、E2水平,試劑盒均購自北京科瑞美科技有限公司；⑥安全性，觀察2組患者治療前后肝腎功能，血、尿、糞常規(guī)及尿β2-微球蛋白變化情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療依從性情況 治療組35例，因副作用終止治療2例(5.71%)，完成治療33例(94.29%)；對照組45例，因副作用終止治療12例(26.67%)，完成治療33例(73.33%)。治療組治療完成率高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后KPS評分比較 治療組33例，治療前KPS評分(71.12±5.94)分，治療后(81.24±5.11)分；對照組33例，治療前KPS評分(72.06±6.73)分，治療后(71.82±6.39)分。治療組治療后KPS評分較本組治療前升高(P<0.05)，且高于對照組治療后(P<0.05)。對照組治療前后KPS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表1可見，治療組治療后中醫(yī)證候各項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且低于對照組治療后(P<0.05)。對照組治療前后中醫(yī)證候各項評分及總評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后TC、LDL-C水平比較 見表2。

表2 2組治療前后TC、LDL-C水平比較

由表2可見，對照組治療后TC、LDL-C水平均較本組治療前升高(P<0.05)；治療組治療前后TC、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療后TC、LDL-C水平均低于對照組(P<0.05)。

2.5 2組治療前后E2、FSH水平比較 見表3。

表3 2組治療前后E2、FSH水平比較

由表3可見，2組治療前后E2、FSH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且2組治療后E2、FSH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 2組安全性指標(biāo)比較 2組治療前后肝、腎功能指標(biāo)，血、尿、糞常規(guī)檢測及尿β2-微球蛋白比較差異均無異常變化(P>0.05)。

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是全世界女性癌癥死亡的主要原因[6]。對絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌中危和高?；颊撸琌FS輔助內(nèi)分泌治療能使患者的無病生存期(DFS)和總生存期(OS)獲益[7-8]。但90%以上聯(lián)合OFS輔助內(nèi)分泌治療患者出現(xiàn)血脂異常、血栓事件、骨質(zhì)疏松及陰道干燥、潮熱和盜汗等內(nèi)分泌治療綜合征(也即類圍絕經(jīng)期綜合征)，影響患者的生活質(zhì)量和身心健康，并且影響治療依從性。有研究表明，OFS輔助內(nèi)分泌治療增加了所有級別的肌肉骨骼癥狀和高級別的潮熱的發(fā)生率，3級或4級抑郁癥、焦慮癥或神經(jīng)精神病學(xué)癥狀也更明顯[9-10]，這在很大程度上影響了患者生活質(zhì)量，甚至很多患者因此終止內(nèi)分泌治療，從而影響生存獲益[11-12]。因此，如何降低絕經(jīng)前OFS輔助內(nèi)分泌治療所帶來的副作用，提高治療的依從性，是臨床迫切需要解決的問題。

中醫(yī)藥在腫瘤的輔助治療中以其整體觀念、辨證論治為基礎(chǔ)有著獨特優(yōu)勢，一方面可提高患者治療的耐受性和生活質(zhì)量[13]，另一方面還可提高內(nèi)分泌治療的療效[14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，內(nèi)分泌系統(tǒng)即“腎—天癸—沖任系統(tǒng)”，乳腺癌患者經(jīng)過手術(shù)、放化療等治療后，機體在不同程度上處于虛損狀態(tài)，而隨之而來的內(nèi)分泌治療尤其是聯(lián)合OFS輔助內(nèi)分泌治療更是直折腎陰，致“天癸”腎精耗竭。陰陽互根，陰損及陽，陽化氣不足，終致腎之氣血陰陽虧虛。臨床常出現(xiàn)潮熱盜汗、五心煩熱、腰膝痠痛、眩暈耳鳴等癥狀。肝腎精血同源，腎精虧虛，肝血不足，易出現(xiàn)焦慮、憂郁，肝血不足，血虛肝郁，肝筋失于濡養(yǎng)，則見皮膚蟻行感、感覺異常等癥狀。故中醫(yī)治療OFS輔助內(nèi)分泌治療所帶來的類圍絕經(jīng)期綜合征主要從“腎—肝”論治[15-16]。另外，生理上心腎相交，在下者宜升，腎精虧虛，腎陰陽不升，心腎失調(diào)，心火妄動，則見心悸失眠、夢遺健忘、潮熱盜汗。腎陽虛不能溫煦脾陽，致脾陽虛，則見食欲下降，乏力等。其病變部位主要在腎，涉及肝，病理性質(zhì)以虛為主，亦可兼夾心、脾等臟腑功能紊亂，陰陽失調(diào)。加味二仙湯由二仙湯(仙茅、淫羊藿、巴戟天、黃柏、知母、當(dāng)歸)加浮小麥、煅牡蠣化裁而來。二仙湯出自《婦產(chǎn)科學(xué)》，是調(diào)理腎之陰陽常用方，臨床中多用于治療圍絕經(jīng)期相關(guān)疾病。方中淫羊藿、仙茅性溫而不燥,補腎壯陽；巴戟天辛甘溫,溫補腎陽,又能補益精血；黃柏、知母性寒入腎經(jīng),可瀉相火；當(dāng)歸溫潤補氣和血。加浮小麥、煅牡蠣斂陰平肝潛陽，益氣除熱，斂津止汗。全方溫補與寒瀉同用，壯陽與滋陰共行，陰陽相互制約，“剛?cè)岵薄皽囟辉铩?，共奏溫腎益精、滋陰瀉火、調(diào)理沖任、平衡肝腎陰陽功效。有研究發(fā)現(xiàn)，二仙湯可提高腦內(nèi)5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)水平，改善患者抑郁癥狀等[17]，也可產(chǎn)生雌激素樣作用[18]。現(xiàn)代藥理研究表明，牡蠣具有抗腫瘤功效,其含鈣量豐富,并富含多種微量元素及氨基酸,可重鎮(zhèn)安神,對乳腺癌術(shù)后患者缺鈣、煩躁、多汗等癥狀具有顯著治療作用[19]；浮小麥有鎮(zhèn)靜、抗癌、抗氧化、抑制性激素的生物合成、降低血脂、保護(hù)肝臟等作用[20]；仙茅有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗骨質(zhì)疏松、抗癌、肝保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)等作用[21]；淫羊藿能調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸功能及機體免疫功能，延緩衰老[22]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候各項評分均較本組治療前和對照組治療后降低(P<0.05)，且完成率高于對照組(P<0.05)。說明加味二仙湯能減輕OFS輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)類圍絕經(jīng)期癥狀，提高患者治療依從性。治療組治療后KPS評分高于對照組(P<0.05)，說明治療組患者健康狀況優(yōu)于對照組，更能耐受治療對身體帶來的副作用。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血脂謂之“膏”，是津液之中稠濁者，是血之痰濁者，腎陽虛則水凝為痰，腎陰虛則虛火煉液為痰，腎氣虛則脂濁停留，腎虛是血脂異常的始動因素，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實二者關(guān)系密切，而肝之疏泄功能也與脂代謝密切相關(guān)[23]。加味二仙湯從調(diào)節(jié)腎、肝出發(fā)，在調(diào)節(jié)OFS輔助內(nèi)分泌治療所帶來的血脂異常方面的作用值得關(guān)注。加味二仙湯所含谷甾醇及β-谷甾醇可能通過競爭性結(jié)合膽固醇或抑制其酯化達(dá)到降低血脂的作用[24]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后TC、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，說明加味二仙湯可抑制OFS輔助內(nèi)分泌治療所帶來的血脂升高，為臨床聯(lián)合應(yīng)用提供依據(jù)。

對于高風(fēng)險乳腺癌患者OFS輔助內(nèi)分泌治療旨在全面阻斷性激素對腫瘤的刺激作用，在改善OFS輔助內(nèi)分泌治療產(chǎn)生的副作用的同時，是否影響患者激素水平尤其是E2、FSH水平升高而影響療效也是業(yè)界關(guān)心的問題[25]。本研究結(jié)果顯示，加味二仙湯聯(lián)合OFS輔助內(nèi)分泌治療并未升高患者性激素水平。中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)副作用的Meta分析也發(fā)現(xiàn)，中藥對絕經(jīng)前后乳腺癌患者的E2水平無影響，且中藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)類圍絕經(jīng)期綜合征有效[26]。

聯(lián)合OFS的輔助內(nèi)分泌治療一般在3個月內(nèi)激素水平降至穩(wěn)定水平，這期間是患者類圍絕經(jīng)期綜合征等副作用相對明顯而難以耐受時期，本研究以此為觀察時間，發(fā)現(xiàn)加味二仙湯治療能減輕絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌OFS輔助內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，改善患者中醫(yī)證候評分，改善患者生活質(zhì)量，提高治療依從性，抑制血脂水平升高，并且不影響患者性激素水平，值得臨床應(yīng)用推廣。