尹 平 李 煒 楊紅梅 董 曼 宋君宇

(河北省衡水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 衡水 053099)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulceraive colotis,UC)是一種非特異性炎癥性腸病，因其發(fā)病原因和機(jī)制不明，病情遷延難愈，被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為難治病之一[1]。UC的治療包括手術(shù)、一般藥物治療，目前氨基水楊酸類(lèi)、皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制劑仍是治療UC的主要藥物，但因其存在不良反應(yīng)大、復(fù)發(fā)率高、用藥時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題，使臨床應(yīng)用受到限制[2]。2014-05—2019-05，我們采用加味芍藥湯和康復(fù)新液保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服治療大腸濕熱型UC 50例，并與注射用氫化可的松琥珀酸鈉保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服治療50例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部100例均為河北省衡水市人民醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診就診的大腸濕熱型UC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例，男26例，女24例；年齡18～60歲，平均(32.95±4.52)歲；病程6周～4.5年，平均(2.38±1.67)年；改良Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[3]：輕度16例，中度34例。對(duì)照組50例，男25例，女25例；年齡17～61歲，平均(33.16±4.36)歲；病程5周～4.5年，平均(2.31±1.75)年；改良Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)：輕度15例，中度35例。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年，廣州)》中UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)診斷參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)(2009)》中大腸濕熱證UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。主癥：腹瀉，黏液膿血便，腹痛，里急后重。次癥：肛門(mén)灼熱，身熱不揚(yáng)，口干口苦，小便短赤。舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng)，并參考舌脈即可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有患者均經(jīng)內(nèi)鏡及病理確診；UC病情為活動(dòng)期的輕、中度患者，病變范圍為直腸、乙狀結(jié)腸；患者未使用過(guò)免疫抑制劑，無(wú)腸外表現(xiàn)的并發(fā)癥；患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)，經(jīng)過(guò)河北省衡水市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷不明確，不能排除缺血性結(jié)腸炎及特異性結(jié)腸炎者；UC病情分級(jí)為重度或緩解期者；有腸外表現(xiàn)或并發(fā)癥者，如出血、腸穿孔、癌變等；合并有嚴(yán)重的臟器功能不全者；精神病患者及不能配合治療者；妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予注射用氫化可的松琥珀酸鈉保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服治療。將注射用氫化可的松琥珀酸鈉(天津生物化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020493)200 mg加入0.9%氯化鈉注射液150 mL中，將藥液加熱至37 ℃左右，患者取左側(cè)位，采用灌腸袋進(jìn)行灌腸治療，灌腸管緩慢插入肛內(nèi)深度約15 cm，藥液保留1～2 h，每日1次。美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148)1 g，每日3次口服，待腹瀉癥狀明顯緩解(大便次數(shù)減到每日2～3次)后，減為每次0.5 g，每日3次口服。

1.3.2 治療組 予加味芍藥湯和康復(fù)新液保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服治療。加味芍藥湯藥物組成：白芍30 g，黃連15 g，當(dāng)歸15 g， 木香10 g，檳榔6 g，大黃6 g，黃芩6 g，肉桂6 g，炙甘草6 g，黨參12 g，炒白術(shù)30 g，薏苡仁30 g，白頭翁30 g，白及15 g，三七6 g。日1劑，水煎取汁100 mL。另取康復(fù)新液(昆明賽諾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53020054)50 mL，與加味芍藥湯混合后保留灌腸治療。保留灌腸方法及美沙拉嗪腸溶片口服方法均同對(duì)照組。

1.3.3 療程 2組均治療8周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組治療前后血清白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平變化情況，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于武漢漢博科技有限公司。②比較2組治療前后凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)及血小板計(jì)數(shù)(PLT)變化情況，采用日本希森美康CS-5100型全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)。③比較2組治療前后病情活動(dòng)程度變化情況，采用改良Mayo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]及內(nèi)鏡Azzolini評(píng)分系統(tǒng)[6]評(píng)價(jià)。改良Mayo評(píng)分最高12分，1～2分為基本正常，3～5分為輕度活動(dòng)，6～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)。內(nèi)鏡Azzolini評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)患者鏡下黏膜表現(xiàn)評(píng)分，0分為黏膜無(wú)病變，1分為黏膜充血水腫、觸之出血，2分為黏膜糜爛并伴有自發(fā)出血，3分為黏膜潰瘍。多處病變積分可累加，采用日本Olympus CF-260系列電子結(jié)腸鏡進(jìn)行觀察。④觀察比較2組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 緩解：排便次數(shù)正常且無(wú)血便及里急后重等癥狀，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)腸黏膜正?；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥；有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜輕度炎癥；無(wú)效：臨床癥狀、結(jié)腸鏡復(fù)查均無(wú)改善[4]。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表1

表1 2組療效比較 例

由表1可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平變化比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平變化比較

由表2可見(jiàn)，2組治療后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平與對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組。

2.3 2組治療前后PT、APTT、FIB及PLT變化比較 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，2組治療后PT、APTT、FIB及PLT與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PT及APTT均延長(zhǎng)，F(xiàn)IB及PLT均降低。治療組治療后PT、APTT、FIB及PLT與對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組各指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組。

表3 2組治療前后PT、APTT、FIB及PLT變化比較

2.4 2組治療前后改良Mayo評(píng)分及Azzolini評(píng)分變化比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后改良Mayo評(píng)分及Azzolini評(píng)分變化比較 分，

由表4可見(jiàn)，2組治療后改良Mayo評(píng)分及Azzolini評(píng)分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后改良Mayo評(píng)分及Azzolini評(píng)分與對(duì)照組治療后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組各評(píng)分均低于對(duì)照組。

2.5 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組治療期間出現(xiàn)腹痛1例，皮疹1例，對(duì)照組出現(xiàn)腹痛1例，腹脹1例，皮疹1例，均予相應(yīng)對(duì)癥治療后消失，未對(duì)研究進(jìn)程造成影響。

3 討論

UC是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，治療不及時(shí)會(huì)發(fā)生各種并發(fā)癥，出現(xiàn)貧血、消瘦、營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降等，甚至?xí)?dǎo)致腸黏膜的癌變，對(duì)患者的生活質(zhì)量及生命健康造成嚴(yán)重威脅[7]。UC的發(fā)病原因尚不明確，腸道內(nèi)環(huán)境、精神因素、感染因素及飲食結(jié)構(gòu)因素均能促使發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制則主要與自身免疫異常有關(guān)[8]。研究表明，炎性反應(yīng)在UC的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。IL-1β及TNF-α是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，其中IL-1β能促進(jìn)骨髓釋放中性粒細(xì)胞,其分泌增加直接介導(dǎo)了UC初期階段炎性反應(yīng)的發(fā)生[9]；TNF-α能激活上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)趨化因子，促使中性粒細(xì)胞聚集在結(jié)腸黏膜炎癥區(qū)域，促進(jìn)或加重腸黏膜的損傷[10]。IL-8主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能夠吸引和激活中性粒細(xì)胞，促使其定向游走到炎性反應(yīng)部位，并釋放一系列活性產(chǎn)物，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)的發(fā)生[11]。CRP則是一種與炎癥相關(guān)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其水平變化可反映出UC患者病情活動(dòng)情況及嚴(yán)重程度[12]。另有研究表明，活動(dòng)期UC患者常處于血栓前的高凝狀態(tài)，其發(fā)生機(jī)制可能與活動(dòng)性的腸道炎性反應(yīng)激活了纖溶—凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)，導(dǎo)致PT及APTT時(shí)間縮短，F(xiàn)IB及PLT升高，纖溶—凝血系統(tǒng)的異常與UC病情的活動(dòng)性有關(guān)，可作為UC病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)[13-14]。臨床中對(duì)于輕、中度活動(dòng)期UC患者主要采用氨基水楊酸類(lèi)藥物和激素類(lèi)藥物治療。氫化可的松是一種短效的糖皮質(zhì)激素，具有抗炎及免疫抑制作用，經(jīng)灌腸給藥可使藥物直達(dá)病灶，促進(jìn)藥物吸收，快速發(fā)揮療效[15]。美沙拉嗪為氨基水楊酸類(lèi)藥物，能抑制氧自由基及白三烯產(chǎn)生，干擾前列腺素合成，發(fā)揮抗炎和抑制免疫反應(yīng)的作用，已被廣泛應(yīng)用于UC的臨床治療[16]。

UC屬于中醫(yī)學(xué)腹痛、泄瀉、痢疾等范疇，大腸濕熱是其活動(dòng)期的主要病機(jī)。患者素體脾氣不足，寒溫失宜，感受濕熱之邪，下注大腸，致腑氣失調(diào)，濕熱與氣血相搏，化為黏液血便；腸絡(luò)受邪，氣血運(yùn)行不暢，津液輸布失常，氣血壅滯，而見(jiàn)黏膜充血水腫；病情日久，濕熱浸淫，毒腐腸絡(luò)，而見(jiàn)黏膜潰瘍。故治療應(yīng)以燥濕清熱、解毒斂瘡為原則。芍藥湯出自金·劉完素《素問(wèn)病機(jī)氣宜保命集》，具有清熱燥濕、調(diào)氣和血的作用，我們?cè)谠交A(chǔ)上辨證加味治療UC，方中當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血補(bǔ)血，緩急止痛；木香、檳榔行氣導(dǎo)滯，健脾消食；肉桂辛熱溫通，可助當(dāng)歸、白芍行血和營(yíng)；黃芩、大黃、黃連清熱燥濕，泄熱破積，涼血解毒；白頭翁清熱解毒，涼血止?。话准笆諗恐寡?，消腫生肌；黨參、白術(shù)健脾益氣，養(yǎng)血生津；薏苡仁淡滲利濕，固腸止瀉；三七活血止血，消腫定痛；炙甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥。諸藥合用，可使?jié)駸岫救?，氣血調(diào)和，下痢血止?？祻?fù)新液的主要成分為美洲大蠊蟲(chóng)體提取物，具有通利血脈、養(yǎng)陰生肌的功效，其中含有的多元醇類(lèi)及肽類(lèi)物質(zhì)可刺激腸黏膜上皮細(xì)胞增殖，加快肉芽和血管新生，增加創(chuàng)面微循環(huán)血流量，促進(jìn)局部抗炎抑菌、黏膜潰瘍愈合[17-18]。通過(guò)保留灌腸局部給藥，可有效避免口服藥物的首過(guò)效應(yīng)，使藥物直達(dá)病灶，提高藥物的有效濃度，提高療效[19-20]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，芍藥湯可通過(guò)降低濕熱內(nèi)蘊(yùn)型UC大鼠的血清TNF-α、IL-6及IL-8水平,抑制炎性反應(yīng)，改善UC病情活動(dòng)情況，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)[21-22]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，PT、APTT、FIB及PLT改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，改良Mayo評(píng)分及Azzolini評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示加味芍藥湯和康復(fù)新液保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片口服治療大腸濕熱型UC臨床療效確切，可通過(guò)抑制炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)凝血功能，改善患者的病情活動(dòng)情況，促進(jìn)病變黏膜修復(fù)，提高臨床療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用推廣。