魏東生 羅利俊 楊 潔 丁 君 陳曉光

(湖北省武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430021)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)，細胞免疫依賴，補體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜而引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的自身免疫性疾病[1]。目前，西醫(yī)對于MG已有較為詳盡的認識，并根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)可分為Ⅰ型(眼肌型)、Ⅱ型(全身型，又可分為ⅡA輕度全身型和ⅡB中度全身型)、Ⅲ型(重度激進型)、Ⅳ型(遲發(fā)重度型)及Ⅴ型(肌萎縮型)[2]，治療則主要依據(jù)臨床分型采用不同的治療手段，包括對癥治療、免疫抑制治療、血漿置換及胸腺切除手術(shù)治療等，但一般療程較長，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類免疫抑制劑不良反應(yīng)明顯[3]。2018-01—2019-03，我們在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾益腎舉陷湯治療Ⅱ型MG 30例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部60例均為湖北省武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診(18例)及住院(42例)Ⅱ型MG患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男8例，女22例；年齡33～72歲，平均(36.57±3.45)歲；病程3～14年，平均(5.25±2.32)年；ⅡA型19例，ⅡB型11例。對照組30例，男6例，女24例；年齡35～77歲，平均(37.18±3.17)歲；病程3～15年，平均(5.45±2.65)年；ⅡA型17例，ⅡB型13例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》中MG的診斷標準[2]。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準；臨床分型為Ⅱ型的患者；參加研究前停藥3個月以上，或未經(jīng)治療者；依從性好，能夠堅持完成治療；患者自愿參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 接受研究前已經(jīng)使用免疫抑制劑或膽堿酯酶抑制劑治療3年以上者；臨床分型為Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型或合并全身炎癥感染者；合并有心、腦、肝、腎等嚴重原發(fā)性疾病及精神病者；曾行胸腺切除術(shù)、血漿置換治療者；妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。溴吡斯的明片(上海醫(yī)藥集團股份有限公司，國藥準字H31020867)60 mg，每日3次口服；醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H12020689)小劑量遞增法給藥，從每日20 mg清晨頓服開始，每3 d增加5 mg，直至足量60～80 mg。若采用上述治療后效果仍不佳者加用硫唑嘌呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021422)50 mg，每日1次口服，7 d后每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾益腎舉陷湯治療。藥物組成：黨參15 g，白術(shù)10 g，黃芪30 g，升麻6 g，柴胡6 g，當歸15 g，甘草6 g，陳皮10 g，杜仲15 g，菟絲子15 g，枸杞子15 g，鹿角膠9 g，熟地黃15 g，川牛膝15 g。若合并風(fēng)熱型上呼吸道感染者加金銀花15 g、連翹15 g、薄荷6 g；合并風(fēng)寒型上呼吸道感染者加荊芥10 g、防風(fēng)10 g；合并胸腺瘤者加三棱10 g、莪術(shù)10 g、瓜蔞皮15 g、枳殼15 g；痰濕重者加茯苓15 g、法半夏10 g；多汗自汗者加煅龍骨30 g、煅牡蠣30 g、浮小麥30 g、山茱萸30 g；失眠多夢者加酸棗仁30 g、茯神15 g、合歡皮15 g、首烏藤15 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、中、晚3次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標及方法 觀察2組患者治療前后臨床癥狀及生活質(zhì)量變化情況。臨床癥狀采用MG定量評分表(QMGS)[4]進行評價，共包括13項內(nèi)容，最高分為39分，評分越高說明癥狀越明顯。生活質(zhì)量采用MG日常生活量表(MG-ADL)[5]進行評價，包括8項內(nèi)容，最高分為24分，評分越高提示生活質(zhì)量越差。比較2組治療期間激素相關(guān)不良反應(yīng)消化道癥狀、呼吸系統(tǒng)感染、多汗、失眠、血壓升高、血糖升高及體質(zhì)量增加>5 kg發(fā)生情況。

1.5 療效標準 根據(jù)患者QMGS評分變化情況評價療效[4]。臨床痊愈：QMGS評分減少≥95%；基本痊愈：QMGS評分減少≥80%，<95%；顯效：QMGS評分減少≥50%，<80%；有效：QMGS評分減少≥25%，<50%；無效：QMGS評分減少<25%?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后QMGS評分及MG-ADL評分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后QMGS評分及MG-ADL評分變化比較 分，

由表2可見，2組治療后QMGS評分及MG-ADL評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后QMGS評分及MG-ADL評分與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

2.3 2組治療期間激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表3。

表3 2組治療期間激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

由表3可見，2組治療期間激素相關(guān)不良反應(yīng)消化道癥狀、呼吸系統(tǒng)感染、多汗及失眠的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

3 討論

MG是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的獲得性自身免疫性疾病，是環(huán)境因素和免疫遺傳因素共同作用的結(jié)果，病變部位在神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜，臨床特征為部分或全部骨骼肌極易疲勞，通常在活動后癥狀加重，經(jīng)休息和抗膽堿酯酶藥物治療后癥狀減輕[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，MG主要為體液免疫介導(dǎo)的疾病，其發(fā)病機制為在補體參與下，體內(nèi)產(chǎn)生的AChR抗體與突觸后膜的AChR產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致AChR受到破壞，不能產(chǎn)生足夠的終板電位，突觸后膜傳遞障礙而產(chǎn)生肌無力，手術(shù)、過度疲勞、感染等因素造成免疫功能紊亂，均誘導(dǎo)MG的發(fā)生[7-8]。MG的治療目的主要為緩解臨床癥狀，控制病情發(fā)展，提高生活質(zhì)量，QMGS評分及MG-ADL評分均是臨床上評估MG治療效果的常用量表，可對患者治療前后的病情及生活質(zhì)量變化進行準確評價[9-10]。目前，臨床上對于Ⅱ型MG的常規(guī)治療方案為膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，必要時可加用非糖皮質(zhì)激素類免疫抑制劑聯(lián)合治療。溴吡斯的明是臨床上常用的膽堿酯酶抑制劑，能抑制膽堿酯酶活性，減少乙酰膽堿的破壞，促進突觸間隙中乙酰膽堿的積聚，進而改善MG患者的癥狀表現(xiàn)[11]。醋酸潑尼松具有抗炎及免疫抑制作用，能夠降低免疫球蛋白與表面受體的結(jié)合能力，減輕變態(tài)反應(yīng)，改善MG病情，但長期使用具有一定的副作用，如易合并各種感染，包括細菌、真菌、水痘帶狀皰疹病毒感染等，出現(xiàn)血壓升高、血糖升高、體質(zhì)量增加、向心性肥胖、內(nèi)分泌功能紊亂等，應(yīng)引起高度重視[12-13]。硫唑嘌呤也是臨床治療MG的常用藥物，主要用于對糖皮質(zhì)激素耐受的MG患者，其也具有免疫抑制作用，通過抑制嘌呤合成途徑抑制淋巴細胞的增殖，阻止抗原敏感淋巴細胞轉(zhuǎn)化為免疫母細胞，產(chǎn)生免疫抑制作用[14-15]。

MG屬于中醫(yī)學(xué)痿證范疇，早在《素問·痿論》就提出“治痿獨取陽明”，隨著后世醫(yī)家對其病因病機研究的不斷深入，辨治理論也不斷完善，認為其病機根本乃是脾腎虧虛[16]。腎為先天之本，脾為后天之本，腎主骨生髓，腎虛則骨髓化生乏源，骨枯髓減，骨軟無力；脾主肌肉、四肢，脾虛則氣血生化乏源，中氣不足，則上瞼下垂、眼睛閉合不全，肌肉、四肢失于濡養(yǎng)而出現(xiàn)乏力。《素問·太陰陽明論》言：“脾病而四肢不用何也？岐伯曰：四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！贝送猓嗅t(yī)學(xué)認為，糖皮質(zhì)激素類藥物屬于大溫大熱之品，長期服用容易導(dǎo)致氣陰耗傷，出現(xiàn)少氣懶言、動則多汗、口舌干燥、腰膝痠軟、頭暈耳鳴、舌紅少苔、脈細數(shù)無力等脾氣虧虛、腎陰不足的表現(xiàn)[17]。因此，治療應(yīng)以健脾益腎為主。健脾益腎升陷湯為補中益氣湯合左歸丸加減而成，方中黃芪、黨參、白術(shù)健脾益氣，補中升陽，斂汗固表，對長期使用糖皮質(zhì)激素多汗患者甚有益處；升麻、柴胡和解表里，升陽舉陷；當歸養(yǎng)血活血；陳皮理氣和胃，使諸藥補而不滯；熟地黃填精髓，益腎陰；鹿角膠、菟絲子溫補肝腎，益精養(yǎng)血；枸杞子補腎益精，養(yǎng)肝明目；杜仲、川牛膝益肝腎，強腰膝，健筋骨；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，辨證加減，共奏健脾益腎、補中益氣、強筋健骨、升陽舉陷的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，補中益氣湯可通過下調(diào)實驗性自身免疫性MG(EAMG)大鼠外周血中輔助性T淋巴細胞(Th)17的水平，減少T淋巴細胞及B淋巴細胞的活化和增殖，降低血清免疫球蛋白G(IgG)及AChR抗體水平，減輕神經(jīng)肌肉接頭處的炎性反應(yīng)，從而改善MG的肌無力癥狀[18]；左歸丸也可以抑制實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠IL-17細胞分化，降低免疫炎性反應(yīng)[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療組治療后QMGS評分及MG-ADL評分明顯低于對照組(P<0.05)，治療組治療期間激素相關(guān)不良反應(yīng)消化道癥狀、呼吸系統(tǒng)感染、多汗及失眠的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。提示健脾益腎舉陷湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療Ⅱ型MG患者臨床療效確切，可明顯改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減少激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床借鑒參考。