任宇哲 于 宙 陳 宏 楊澤一 楊祥正

[北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)兒科，廣東 深圳 518100]

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)為兒童最常見(jiàn)的呼吸道變應(yīng)性疾病，好發(fā)于春秋季節(jié)，具有哮喘典型的咳嗽、喘息表現(xiàn)，病情纏綿難愈，及時(shí)有效治療是防止其進(jìn)一步發(fā)展為支氣管哮喘的關(guān)鍵[1]。CVA的病理生理發(fā)展與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)，變態(tài)反應(yīng)性重塑導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性是病理發(fā)展的顯著特點(diǎn)[2-3]。CVA雖致死率較低，但臨床較難治愈，給患兒生長(zhǎng)發(fā)育和學(xué)習(xí)生活均帶來(lái)了嚴(yán)重的影響。近年來(lái)，臨床醫(yī)師一直致力于CVA的診療實(shí)踐，但西藥長(zhǎng)期應(yīng)用效果不佳[4-5]，故提高臨床遠(yuǎn)期療效是關(guān)注重點(diǎn)。近年來(lái)，多種經(jīng)典方劑如小青龍湯、二陳湯等治療CVA均取得了一定療效[6-7]。痰濕蘊(yùn)肺證是CVA最常見(jiàn)證型。2019-01—2019-06，我們采用小青龍湯合二陳湯加減治療CVA痰濕蘊(yùn)肺證患兒44例，并與孟魯司特鈉咀嚼片治療44例對(duì)照，觀察近期、遠(yuǎn)期臨床療效及對(duì)患兒臨床癥狀和肺功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部88例均為北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)兒科門(mén)診CVA痰濕蘊(yùn)肺證患兒，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組44例，男23例，女21例；年齡6～10歲，平均(8.61±0.84)歲；病程6～20 d，平均(13.40±4.32)d。對(duì)照組44例，男24例，女20例；年齡6～11歲，平均(8.54±0.91)歲；病程7～18 d，平均(13.36±4.40)d。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[8]CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽持續(xù)大于4周，常在夜間和(或)清晨發(fā)作或加重，以干咳為主；②臨床上無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效；③抗哮喘藥物診斷性治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性和(或)峰值呼氣流速(PEF)每日變異率(連續(xù)監(jiān)測(cè)1～2周)≥20%；⑥個(gè)人或一、二級(jí)親屬有特應(yīng)性疾病史，或變應(yīng)原檢測(cè)陽(yáng)性。以上①～④項(xiàng)為臨床診斷基本條件。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》[9]中痰濕蘊(yùn)肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①咳嗽；②痰多，色白而稀。次癥：①胸悶；②納差；③神乏困倦。舌脈：舌淡紅，苔白膩，脈滑。具備主癥2項(xiàng)，次癥至少2項(xiàng)，參考舌脈，即可辨證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述CVA臨床診斷，且符合痰濕蘊(yùn)肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡6～11歲；就診前未服用影響本療效觀察的相關(guān)藥物；患兒可配合完成肺功能檢查及各癥狀評(píng)分測(cè)試；家長(zhǎng)或受試者監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書(shū)；本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院(龍崗)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有先天性呼吸系統(tǒng)、先天性免疫系統(tǒng)疾??；近1個(gè)月有口服、肌肉注射、靜脈滴注糖皮質(zhì)激素和免疫治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予孟魯司特鈉咀嚼片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130054)5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 予小青龍湯合二陳湯加減治療。藥物組成：炙麻黃6 g，桂枝6 g，細(xì)辛2 g，陳皮6 g，茯苓6 g，法半夏8 g，地龍6 g，五味子6 g，桃仁6 g，甘草15 g，白芍15 g。日1劑，水煎2次取汁100 mL，分早、中、晚3次口服。

1.3.3 療程 2組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前、近期(治療后)及遠(yuǎn)期(治療后3個(gè)月)主癥評(píng)分、次癥評(píng)分、肺功能指標(biāo)變化情況。統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床癥狀評(píng)分(自擬)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。②肺功能指標(biāo)。包括肺功能大氣道指標(biāo)[第1 s用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)]和肺功能小氣道指標(biāo)[用力呼氣25%的呼氣流速占預(yù)計(jì)值百分比(MEF25%pred)、MEF50%pred、MEF75%pred和最大呼氣中段流速占預(yù)計(jì)值百分比(MMEF%pred)]，采用Master screen Paed型兒童肺功能儀檢測(cè)，儀器購(gòu)自德國(guó)Jaeger公司。

表1 臨床癥狀評(píng)分表

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)(自擬) 比較2組近期及遠(yuǎn)期療效。顯效：臨床主癥評(píng)分均≤1分，次癥完全消失，且常規(guī)檢查指標(biāo)無(wú)異常；有效：各癥狀評(píng)分均低于2分，且常規(guī)檢查指標(biāo)較治療前有所改善；無(wú)效：各項(xiàng)臨床癥狀及常規(guī)檢查指標(biāo)無(wú)改善或惡化?？傆行?顯效+有效。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見(jiàn)表2。

表2 2組療效比較 例

由表2可見(jiàn)，治療后2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3個(gè)月2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后及治療后3個(gè)月臨床癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，治療后及治療后3個(gè)月2組各臨床癥狀評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，治療后3個(gè)月2組均較本組治療后降低(P<0.05)，治療后3個(gè)月治療組均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。2組各臨床癥狀評(píng)分治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組治療前后及治療后3個(gè)月臨床癥狀評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后及治療后3個(gè)月肺功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后及治療后3個(gè)月肺功能指標(biāo)比較

由表4可見(jiàn)，治療后及治療后3個(gè)月2組各肺功能指標(biāo)均較本組治療前升高(P<0.05)，治療后3個(gè)月2組均較本組治療后升高(P<0.05)，治療后3個(gè)月治療組均高于對(duì)照組同期(P<0.05)。2組肺功能指標(biāo)治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 安全性觀察 2組血、尿常規(guī)檢查均無(wú)異常。對(duì)照組患兒發(fā)生輕微喉部不適1例，輕微發(fā)熱2例，3 d后自行緩解。治療組患兒發(fā)生喉部不適1例，3 d后自行緩解。

3 討論

CVA作為一種高發(fā)于兒童的異質(zhì)性呼吸道疾病，給患兒的生活質(zhì)量帶來(lái)了嚴(yán)重的影響。我國(guó)一項(xiàng)城市哮喘兒童流行病學(xué)調(diào)查顯示，粗略統(tǒng)計(jì)我國(guó)CVA兒童可達(dá)200萬(wàn)人[10]。目前，我國(guó)CVA防治情況仍然不容樂(lè)觀，患病率更是逐年升高，我國(guó)城市兒童患病率已經(jīng)由2000年的1.59%上升到2010年的2.11%，成為全國(guó)臨床關(guān)注的重點(diǎn)疾病之一[11]，世界衛(wèi)生組織(WHO)將CVA列為21世紀(jì)重點(diǎn)防治疾病[12]。CVA發(fā)病及病情進(jìn)展均與變應(yīng)原有著密切的關(guān)系，西醫(yī)對(duì)CVA患兒的臨床治療，除讓患兒避免接觸變應(yīng)原和免疫治療外，多采用支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素等藥物治療。孟魯司特鈉是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性拮抗半胱氨酸白三烯受體，對(duì)哮喘有預(yù)防及治療作用，孟魯司特鈉臨床應(yīng)用耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，但其長(zhǎng)期、潛在的副作用給臨床應(yīng)用帶來(lái)影響，其主要原因在于不能改變CVA患兒疾病的自然進(jìn)程，尤其不能有效避免患兒免疫功能低下對(duì)治療效果的影響[13-15]。CVA患兒的臨床治療最值得關(guān)注的是病情的復(fù)發(fā)，即遠(yuǎn)期預(yù)后問(wèn)題，而中醫(yī)藥治療可收到較好的遠(yuǎn)期療效。

CVA屬中醫(yī)學(xué)“哮喘”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CVA的發(fā)生是內(nèi)外因相互作用的結(jié)果，內(nèi)因多與先天稟賦不足有關(guān)，外加后天失養(yǎng)等原因，致肺、脾、腎三臟功能不足，導(dǎo)致痰飲留伏于肺，外因風(fēng)寒之邪、七情、疲勞等觸發(fā)，致使氣機(jī)不暢，肺氣不降，肺失清肅而胸悶、咳嗽。正如李用粹《證治匯補(bǔ)》中曰：“內(nèi)有壅塞之氣,外有非時(shí)之感,膈有膠固之痰,三者相合,閉拒氣道,搏擊有聲,發(fā)為哮?！本C上，CVA病位在肺，以風(fēng)、痰、虛為主要致病因素，痰濕蘊(yùn)肺證是CVA常見(jiàn)辨證分型[16-17]，治以“治痰為先，溫肺為輔”。方予小青龍湯合二陳湯加減，小青龍湯出自《傷寒論》，為解表劑，具有辛溫以解表、解表以散寒、溫肺以化痰的功效，二陳湯出自《太平惠民和劑局方》，為經(jīng)典祛痰劑，不僅可燥濕化痰，亦可理氣和中，兩方均主治痰濕證，且可起到治療痰濕蘊(yùn)肺證的作用[18-19]。方中以炙麻黃、桂枝為君，宣肺平喘，解表散寒，溫肺化痰；細(xì)辛、法半夏、陳皮、茯苓、地龍為臣，溫肺化飲，燥濕理氣化痰，健脾利濕平喘；五味子、桃仁、甘草、白芍為佐藥，斂肺滋腎，止咳平喘。諸藥合用，共奏燥濕化痰、溫肺止咳之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后3個(gè)月治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后及治療后3個(gè)月各臨床癥狀評(píng)分均降低(P<0.05)，治療組治療后3個(gè)月均低于對(duì)照組同期(P<0.05)?？梢?jiàn)小青龍湯合二陳湯加減治療CVA痰濕蘊(yùn)肺證的遠(yuǎn)期療效更佳，且在改善遠(yuǎn)期臨床癥狀方面顯示出了較大的優(yōu)勢(shì)。

有報(bào)道顯示，變態(tài)反應(yīng)及氣道炎性反應(yīng)與小兒CVA發(fā)病密切相關(guān)，尤其是氣道炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的氣道功能受限是小兒CVA急性發(fā)展的重要原因，而肺功能下降是影響小兒變態(tài)反應(yīng)及氣道炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因素[20-21]。肺功能可評(píng)估CVA患兒氣道高反應(yīng)性、氣流受限程度、氣道可逆性等，其中肺功能小氣道指標(biāo)(如MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred及MMEF%pred等)主要反映患兒遠(yuǎn)端氣道的受阻程度，而肺功能大氣道指標(biāo)(如FEV1/FVC、FEV1%pred等)主要反映肺潮氣功能[22-23]。通過(guò)檢測(cè)肺功能指標(biāo)有助于了解患兒肺功能損害程度，以評(píng)估臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，治療后及治療后3個(gè)月2組肺功能指標(biāo)均顯著升高(P>0.05)，且在治療后3個(gè)月，治療組肺功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示小青龍湯合二陳湯加減能顯著改善CVA痰濕蘊(yùn)肺證患兒肺功能，有較好的遠(yuǎn)期療效。我們認(rèn)為其改善肺功能的可能原因，在于小青龍湯合二陳湯加減治療可提升患兒機(jī)體免疫力，可避免小氣道指標(biāo)異常所導(dǎo)致的氣道受阻和肺功能大氣道指標(biāo)異常所導(dǎo)致的肺潮氣功能異常，從而改善患兒肺功能[24]。

綜上所述，小青龍湯合二陳湯加減治療小兒CVA痰濕蘊(yùn)肺證療效確切，能改善患兒臨床癥狀，提高患兒肺功能，近期療效與孟魯司特鈉口服相當(dāng)，遠(yuǎn)期療效優(yōu)于孟魯司特鈉治療，值得臨床推廣。