鄧涵杰 王起成 周玉媛 湯 玉 毛文倩 梁 婷 周 萌
(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院皮膚性病科,南寧市 530011,電子郵箱:2602856194@qq.com;2 廣西皮膚病防治研究所中西醫(yī)結(jié)合科,南寧市 530007)
銀屑病是主要由免疫介導(dǎo)的多基因遺傳性的慢性炎癥性皮膚病[1]。目前銀屑病的全球發(fā)病率為1%~3%,以尋常型銀屑病最為常見[2]。尋常型銀屑病的主要特征為浸潤(rùn)性紅斑,表面覆有多層銀白色鱗屑,刮去鱗屑可見半透明薄膜和點(diǎn)狀出血,同時(shí)可伴有不同程度的瘙癢,具有病程長(zhǎng)、難治愈、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn),皮損出現(xiàn)在身體暴露部位時(shí)還具有一定損容性,嚴(yán)重影響患者的身心健康。311 nm的窄譜中波紫外線(narrow-band ultraviolet B,NB-UVB)光療是當(dāng)前治療銀屑病最有效的一線治療手段[3-4]??ú慈际蔷S生素D3衍生物,其能抑制皮膚角質(zhì)形成及細(xì)胞增殖,并誘導(dǎo)細(xì)胞的正常分化,是臨床上常用于治療輕中度銀屑病且效果確切的外用藥物之一[5-7]。目前,國(guó)內(nèi)外研究表明,NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病具有療效佳、照射總劑量低等優(yōu)勢(shì)[8-26];也有部分研究顯示,與單一NB-UVB光療相比,NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療僅在早期有明顯療效優(yōu)勢(shì),對(duì)于長(zhǎng)期療效沒有太大影響[27-28],或僅僅只是降低紫外線的照射劑量,總體療效并無(wú)差異[29-30]。本研究通過對(duì)已發(fā)表的NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),旨在為臨床治療銀屑病提供循證醫(yī)學(xué)參考。
1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù),搜集關(guān)于NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的臨床RCT。英文檢索詞為NB-UVB、narrow-band ultraviolet B、calcipotriol ointment、calcipotriol、psoriasis、psoriasis vulgaris、randomized controlled trial、clinical observation;中文檢索詞為窄譜中波紫外線、NB-UVB、卡泊三醇軟膏、銀屑病、尋常型銀屑病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床觀察。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年10月。
1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的臨床RCT;限定語(yǔ)種為中文或英文。(2)研究對(duì)象:年齡≥18歲,經(jīng)病理或臨床確診為尋常型銀屑病的患者,符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[2]或《歐洲尋常型銀屑病系統(tǒng)性治療指南》[31]中有關(guān)尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療,對(duì)照組采用單純NB-UVB治療或NB-UVB治療聯(lián)合安慰劑軟膏,兩組均未給予其他治療手段。(4)結(jié)局指標(biāo):① 總有效率;② 痊愈率;③ 銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index,PASI);④ 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(Dermatology Life Quality Index,DLQI);⑤ 不良反應(yīng)發(fā)生率,主要是NB-UVB照射引起的皮膚損傷和卡泊三醇軟膏的皮膚刺激癥狀。療效判定標(biāo)準(zhǔn):療效指數(shù)=(治療前PASI-治療后PASI)/治療前PASI×100%。痊愈指皮損全部消退,留下輕微色素沉著,療效指數(shù)≥90%;顯效指皮損顯著改善,60%≤療效指數(shù)<90%;有效指皮損有所緩解,30%≤療效指數(shù)<60%;無(wú)效指皮損無(wú)明顯緩解,療效指數(shù)<30%。痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%,總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%,不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。
1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)局指標(biāo)不全或無(wú)法提取有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn);病例報(bào)告、綜述、會(huì)議報(bào)告、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)。
1.4 資料提取 由兩名研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,提取后進(jìn)行交叉核對(duì),如遇分歧則請(qǐng)第3名研究者裁定。提取的文獻(xiàn)資料主要包括第一作者、發(fā)表年份以及患者性別、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等。
1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[32]對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),具體包括:隨機(jī)序列的產(chǎn)生;是否采用盲法(包括對(duì)研究者和參與者實(shí)施盲法、對(duì)研究結(jié)果的盲法評(píng)價(jià));是否實(shí)施分配隱藏;結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整;是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果;是否存在其他偏倚來(lái)源。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及95%CI表示;計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)或加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2值檢驗(yàn)各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性:若P>0.10,I2<50%,則表示各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,則表示各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,并對(duì)其異質(zhì)性的可能來(lái)源進(jìn)行分析。采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及文獻(xiàn)基本特征 初檢共搜集到155篇相關(guān)文獻(xiàn),其中中文文獻(xiàn)107篇,英文文獻(xiàn)48篇,通過去除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)111篇,進(jìn)一步閱讀全文后剔除文獻(xiàn)25篇,最終納入19篇文獻(xiàn),其中中文文獻(xiàn)16篇[10-24,27],英文文獻(xiàn)3篇[25-26,28]。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本信息
2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 19項(xiàng)研究中,6項(xiàng)研究[13,19,20,23,27-28]描述采用了隨機(jī)數(shù)字表法,其余13項(xiàng)研究?jī)H描述采用了隨機(jī)方法;3項(xiàng)研究[10,27-28]描述為雙盲,2項(xiàng)研究[27-28]描述了分配隱藏方法;其余文獻(xiàn)均不清楚是否為選擇性報(bào)道研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源。納入研究的總體質(zhì)量偏低。見圖1~2。
圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖
圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖
2.3 Meta分析結(jié)果
2.3.1 總有效率:共18項(xiàng)研究[10-26,27]報(bào)告了總有效率。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者總有效率高于對(duì)照組(OR=3.04,95%CI:2.18~4.25;P<0.001)。見圖3。
圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖
以療程為分組變量(≤4周、5~≤8周、>8周)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,療程≤4周,兩組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);療程5~≤8周、>8周時(shí),實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見圖4。
圖4 總有效率的亞組分析森林圖
2.3.2 痊愈率:17項(xiàng)研究[10-19,21-26,27]報(bào)告了痊愈率。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.91,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者痊愈率高于對(duì)照組(OR=2.03,95%CI:1.62~2.56;P<0.001)。見圖5。
圖5 兩組患者痊愈率的Meta分析森林圖
2.3.3 PASI:11項(xiàng)研究[12-13,15,17-20,22,24-25,27]報(bào)告了PASI。各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,I2=77%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者的PASI低于對(duì)照組(SMD=-1.22,95%CI:-1.50~-0.93;P<0.001)。見圖6。
圖6 兩組患者PASI的Meta分析森林圖
以療程為分組變量(≤4周、5~≤8周、>8周)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,療程≤4、4~≤8周、>8周時(shí),試驗(yàn)組患者的PASI均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見圖7。
圖7 PASI的亞組分析森林圖
2.3.4 DLQI:2項(xiàng)研究[19,23]報(bào)告了DLQI。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者的DLQI低于對(duì)照組(SMD=-1.86,95%CI:-2.16~-1.56;P<0.001)。見圖8。
圖8 兩組患者DLQI的Meta分析森林圖
2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率:15項(xiàng)研究[10,12-13,15-23,26,27-28]報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38,I2=6%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.41,95%CI:0.98~2.03;P=0.06)。見圖9。
圖9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖
2.4 敏感性分析 以總有效率為療效指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,將各篇文獻(xiàn)依次剔除,分別計(jì)算其異質(zhì)性和效應(yīng)量。結(jié)果顯示,每篇文獻(xiàn)逐一被剔除后對(duì)最終結(jié)果均無(wú)明顯影響;通過更改效應(yīng)模型其結(jié)果依舊相同。這提示總有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好,試驗(yàn)組治療尋常型銀屑病的療效優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)論較為可靠。
以不良反應(yīng)發(fā)生率為安全性指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,將各篇文獻(xiàn)依次剔除,分別計(jì)算其異質(zhì)性和效應(yīng)量。結(jié)果顯示,在剔除最大權(quán)重的研究[19]后,試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(OR=1.63,95%CI:1.10~2.43;P=0.02);改為隨機(jī)效應(yīng)模型后,結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(OR=1.56,95%CI:1.03~2.36;P=0.05)。這提示不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性不高,易受大樣本研究[19]的影響。故兩組的不良反應(yīng)情況尚需更多大樣本的RCT加以驗(yàn)證。
2.5 發(fā)表偏倚 各散點(diǎn)均分布在漏斗圖范圍內(nèi),左右相對(duì)對(duì)稱,提示本研究發(fā)表偏倚影響較小,Meta分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。見圖10。
圖10 兩組痊愈率的漏斗圖
銀屑病又稱為“牛皮癬”,是臨床上常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚疾病,其確切病因尚未明確。近年來(lái),隨著對(duì)該病研究的深入,越來(lái)越多的證據(jù)表明T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與銀屑病發(fā)病有密切關(guān)系[33]。NB-UVB治療銀屑病的主要機(jī)制是抑制皮損中活性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn),從而減輕炎癥,并引導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡,同時(shí)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素23/Th17軸以影響細(xì)胞因子等[34]。相較傳統(tǒng)的光化學(xué)療法和寬譜中波紫外線療法,NB-UVB可更好深入皮膚而獲得更理想的治療效果,并可避免光敏劑所致的光敏性和光毒性反應(yīng),同時(shí)照射所致的紅斑、水皰、瘙癢等不良反應(yīng)較少,潛在致癌性也較低[35-36]??ú慈际蔷S生素D3類衍生物,能有效誘導(dǎo)表皮細(xì)胞分化,抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和炎癥因子的聚集,并具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用[36-37]。研究證實(shí),卡泊三醇軟膏單藥治療銀屑病效果良好[7,39]。
本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的總有效率和痊愈率均高于對(duì)照組,PASI和DLQI均低于對(duì)照組(均P<0.05),這提示NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的療效優(yōu)于單獨(dú)照射NB-UVB或NB-UVB聯(lián)合安慰劑軟膏。本研究以療程為分層因素對(duì)總有效率和PASI進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示,無(wú)論采用何種療程,試驗(yàn)組的PASI均低于對(duì)照組(均P<0.05),這提示不同療程的NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療方案均能明顯改善患者皮損情況,降低PASI;但是在治療早期(療程≤4周)時(shí)兩組間的總有效率無(wú)明顯差異,這可能是與照射NB-UVB在治療早期能明顯改善皮損、降低PASI,從而獲得顯著療效,甚至能掩蓋卡泊三醇的作用有關(guān);而在治療中晚期(5~≤8周,>8周)時(shí),試驗(yàn)組的有效率高于對(duì)照組(P<0.05),這說(shuō)明隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),卡泊三醇與NB-UVB的聯(lián)合療效逐漸突顯。在安全性方面,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)(P>0.05),提示NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的安全性較好。敏感性分析結(jié)果顯示,兩者聯(lián)合治療的有效性證據(jù)穩(wěn)定,但安全性證據(jù)不確切,故針對(duì)安全性所得的結(jié)論仍需進(jìn)一步的大樣本研究以驗(yàn)證。在分析PASI指標(biāo)時(shí)各研究間存在異質(zhì)性,為了尋找異質(zhì)性來(lái)源,本研究以療程為因素進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn),各亞組仍均存在中度異質(zhì)性,表明療程可能不是異質(zhì)性的關(guān)鍵來(lái)源,推測(cè)可能與基線PASI、病程、樣本量大小等因素有關(guān)。
本次Meta分析也存在一定局限性:首先納入的研究普遍質(zhì)量不高,僅有6篇文獻(xiàn)描述為采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組,其余僅描述為隨機(jī),絕大多數(shù)研究都沒有說(shuō)明是否采用盲法和分配隱藏;大部分研究為單中心研究。其次,限于納入研究幾乎沒有對(duì)紫外線的單次最大照射劑量、累積劑量以及總照射次數(shù)進(jìn)行描述,故本研究沒有對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析;所納入研究疾病僅為尋常型銀屑病,沒有根據(jù)皮損體表面積、醫(yī)師主觀評(píng)價(jià)指數(shù)等指標(biāo)對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí),這也可能是PASI出現(xiàn)異質(zhì)性的原因之一。最后,本研究?jī)H納入公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn),沒有檢索其他語(yǔ)種的相關(guān)文獻(xiàn)和未發(fā)表的灰色文獻(xiàn),因此,可能存在一定的發(fā)表偏倚??偟膩?lái)說(shuō),本研究結(jié)論尚需高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。
綜上所述,NB-UVB照射聯(lián)合外用卡泊三醇軟膏在治療尋常型銀屑病患者的療效方面優(yōu)于單純NB-UVB照射或NB-UVB照射聯(lián)合外用安慰劑軟膏,且安全性與單純NB-UVB照射或NB-UVB照射聯(lián)合外用安慰劑軟膏相當(dāng)。