鄧涵杰 王起成 周玉媛 湯 玉 毛文倩 梁 婷 周 萌

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院皮膚性病科，南寧市 530011，電子郵箱：2602856194@qq.com；2 廣西皮膚病防治研究所中西醫(yī)結(jié)合科，南寧市 530007)

銀屑病是主要由免疫介導(dǎo)的多基因遺傳性的慢性炎癥性皮膚病[1]。目前銀屑病的全球發(fā)病率為1%～3%，以尋常型銀屑病最為常見[2]。尋常型銀屑病的主要特征為浸潤(rùn)性紅斑，表面覆有多層銀白色鱗屑，刮去鱗屑可見半透明薄膜和點(diǎn)狀出血，同時(shí)可伴有不同程度的瘙癢，具有病程長(zhǎng)、難治愈、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，皮損出現(xiàn)在身體暴露部位時(shí)還具有一定損容性，嚴(yán)重影響患者的身心健康。311 nm的窄譜中波紫外線(narrow-band ultraviolet B，NB-UVB)光療是當(dāng)前治療銀屑病最有效的一線治療手段[3-4]?？ú慈际蔷S生素D3衍生物，其能抑制皮膚角質(zhì)形成及細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞的正常分化，是臨床上常用于治療輕中度銀屑病且效果確切的外用藥物之一[5-7]。目前，國(guó)內(nèi)外研究表明，NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病具有療效佳、照射總劑量低等優(yōu)勢(shì)[8-26]；也有部分研究顯示，與單一NB-UVB光療相比，NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療僅在早期有明顯療效優(yōu)勢(shì)，對(duì)于長(zhǎng)期療效沒有太大影響[27-28]，或僅僅只是降低紫外線的照射劑量，總體療效并無(wú)差異[29-30]。本研究通過對(duì)已發(fā)表的NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療銀屑病提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的臨床RCT。英文檢索詞為NB-UVB、narrow-band ultraviolet B、calcipotriol ointment、calcipotriol、psoriasis、psoriasis vulgaris、randomized controlled trial、clinical observation；中文檢索詞為窄譜中波紫外線、NB-UVB、卡泊三醇軟膏、銀屑病、尋常型銀屑病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床觀察。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年10月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的臨床RCT；限定語(yǔ)種為中文或英文。(2)研究對(duì)象：年齡≥18歲，經(jīng)病理或臨床確診為尋常型銀屑病的患者，符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[2]或《歐洲尋常型銀屑病系統(tǒng)性治療指南》[31]中有關(guān)尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療，對(duì)照組采用單純NB-UVB治療或NB-UVB治療聯(lián)合安慰劑軟膏，兩組均未給予其他治療手段。(4)結(jié)局指標(biāo)：① 總有效率；② 痊愈率；③ 銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(Psoriasis Area and Severity Index，PASI)；④ 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(Dermatology Life Quality Index,DLQI)；⑤ 不良反應(yīng)發(fā)生率,主要是NB-UVB照射引起的皮膚損傷和卡泊三醇軟膏的皮膚刺激癥狀。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：療效指數(shù)=(治療前PASI-治療后PASI)/治療前PASI×100%。痊愈指皮損全部消退，留下輕微色素沉著，療效指數(shù)≥90%；顯效指皮損顯著改善，60%≤療效指數(shù)<90%；有效指皮損有所緩解，30%≤療效指數(shù)<60%；無(wú)效指皮損無(wú)明顯緩解，療效指數(shù)<30%。痊愈率=痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%，總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)局指標(biāo)不全或無(wú)法提取有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；病例報(bào)告、綜述、會(huì)議報(bào)告、重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 由兩名研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取后進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧則請(qǐng)第3名研究者裁定。提取的文獻(xiàn)資料主要包括第一作者、發(fā)表年份以及患者性別、例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[32]對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括:隨機(jī)序列的產(chǎn)生；是否采用盲法(包括對(duì)研究者和參與者實(shí)施盲法、對(duì)研究結(jié)果的盲法評(píng)價(jià))；是否實(shí)施分配隱藏；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來(lái)源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)及95%CI表示；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)或加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)和I2值檢驗(yàn)各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：若P>0.10,I2<50%，則表示各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則表示各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并對(duì)其異質(zhì)性的可能來(lái)源進(jìn)行分析。采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及文獻(xiàn)基本特征 初檢共搜集到155篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)107篇，英文文獻(xiàn)48篇，通過去除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)111篇，進(jìn)一步閱讀全文后剔除文獻(xiàn)25篇，最終納入19篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)16篇[10-24,27]，英文文獻(xiàn)3篇[25-26,28]。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 19項(xiàng)研究中，6項(xiàng)研究[13,19,20,23，27-28]描述采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余13項(xiàng)研究?jī)H描述采用了隨機(jī)方法；3項(xiàng)研究[10,27-28]描述為雙盲，2項(xiàng)研究[27-28]描述了分配隱藏方法；其余文獻(xiàn)均不清楚是否為選擇性報(bào)道研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源。納入研究的總體質(zhì)量偏低。見圖1～2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：共18項(xiàng)研究[10-26,27]報(bào)告了總有效率。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率高于對(duì)照組(OR=3.04，95%CI：2.18～4.25；P<0.001)。見圖3。

圖3 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

以療程為分組變量(≤4周、5～≤8周、>8周)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，療程≤4周，兩組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；療程5～≤8周、>8周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率均高于對(duì)照組(均P<0.05)。見圖4。

圖4 總有效率的亞組分析森林圖

2.3.2 痊愈率：17項(xiàng)研究[10-19,21-26,27]報(bào)告了痊愈率。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者痊愈率高于對(duì)照組(OR=2.03，95%CI：1.62～2.56；P<0.001)。見圖5。

圖5 兩組患者痊愈率的Meta分析森林圖

2.3.3 PASI：11項(xiàng)研究[12-13,15,17-20,22,24-25，27]報(bào)告了PASI。各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的PASI低于對(duì)照組(SMD=-1.22，95%CI：-1.50～-0.93；P<0.001)。見圖6。

圖6 兩組患者PASI的Meta分析森林圖

以療程為分組變量(≤4周、5～≤8周、>8周)進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，療程≤4、4～≤8周、>8周時(shí)，試驗(yàn)組患者的PASI均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見圖7。

圖7 PASI的亞組分析森林圖

2.3.4 DLQI：2項(xiàng)研究[19,23]報(bào)告了DLQI。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的DLQI低于對(duì)照組(SMD=-1.86，95%CI：-2.16～-1.56；P<0.001)。見圖8。

圖8 兩組患者DLQI的Meta分析森林圖

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率：15項(xiàng)研究[10,12-13,15-23,26，27-28]報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.41，95%CI：0.98～2.03；P=0.06)。見圖9。

圖9 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析 以總有效率為療效指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，將各篇文獻(xiàn)依次剔除，分別計(jì)算其異質(zhì)性和效應(yīng)量。結(jié)果顯示，每篇文獻(xiàn)逐一被剔除后對(duì)最終結(jié)果均無(wú)明顯影響；通過更改效應(yīng)模型其結(jié)果依舊相同。這提示總有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好，試驗(yàn)組治療尋常型銀屑病的療效優(yōu)于對(duì)照組的結(jié)論較為可靠。

以不良反應(yīng)發(fā)生率為安全性指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，將各篇文獻(xiàn)依次剔除，分別計(jì)算其異質(zhì)性和效應(yīng)量。結(jié)果顯示，在剔除最大權(quán)重的研究[19]后，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(OR=1.63，95%CI：1.10～2.43；P=0.02)；改為隨機(jī)效應(yīng)模型后，結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(OR=1.56，95%CI：1.03～2.36；P=0.05)。這提示不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性不高，易受大樣本研究[19]的影響。故兩組的不良反應(yīng)情況尚需更多大樣本的RCT加以驗(yàn)證。

2.5 發(fā)表偏倚 各散點(diǎn)均分布在漏斗圖范圍內(nèi)，左右相對(duì)對(duì)稱，提示本研究發(fā)表偏倚影響較小，Meta分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。見圖10。

圖10 兩組痊愈率的漏斗圖

3 討 論

銀屑病又稱為“牛皮癬”，是臨床上常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚疾病，其確切病因尚未明確。近年來(lái)，隨著對(duì)該病研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與銀屑病發(fā)病有密切關(guān)系[33]。NB-UVB治療銀屑病的主要機(jī)制是抑制皮損中活性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而減輕炎癥，并引導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡，同時(shí)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素23/Th17軸以影響細(xì)胞因子等[34]。相較傳統(tǒng)的光化學(xué)療法和寬譜中波紫外線療法，NB-UVB可更好深入皮膚而獲得更理想的治療效果，并可避免光敏劑所致的光敏性和光毒性反應(yīng)，同時(shí)照射所致的紅斑、水皰、瘙癢等不良反應(yīng)較少，潛在致癌性也較低[35-36]?？ú慈际蔷S生素D3類衍生物，能有效誘導(dǎo)表皮細(xì)胞分化，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和炎癥因子的聚集，并具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用[36-37]。研究證實(shí)，卡泊三醇軟膏單藥治療銀屑病效果良好[7，39]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的總有效率和痊愈率均高于對(duì)照組，PASI和DLQI均低于對(duì)照組(均P<0.05)，這提示NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的療效優(yōu)于單獨(dú)照射NB-UVB或NB-UVB聯(lián)合安慰劑軟膏。本研究以療程為分層因素對(duì)總有效率和PASI進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，無(wú)論采用何種療程，試驗(yàn)組的PASI均低于對(duì)照組(均P<0.05)，這提示不同療程的NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療方案均能明顯改善患者皮損情況，降低PASI；但是在治療早期(療程≤4周)時(shí)兩組間的總有效率無(wú)明顯差異，這可能是與照射NB-UVB在治療早期能明顯改善皮損、降低PASI，從而獲得顯著療效，甚至能掩蓋卡泊三醇的作用有關(guān)；而在治療中晚期(5～≤8周，>8周)時(shí)，試驗(yàn)組的有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，這說(shuō)明隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，卡泊三醇與NB-UVB的聯(lián)合療效逐漸突顯。在安全性方面，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)(P>0.05)，提示NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇軟膏治療尋常型銀屑病的安全性較好。敏感性分析結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合治療的有效性證據(jù)穩(wěn)定，但安全性證據(jù)不確切，故針對(duì)安全性所得的結(jié)論仍需進(jìn)一步的大樣本研究以驗(yàn)證。在分析PASI指標(biāo)時(shí)各研究間存在異質(zhì)性，為了尋找異質(zhì)性來(lái)源，本研究以療程為因素進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，各亞組仍均存在中度異質(zhì)性，表明療程可能不是異質(zhì)性的關(guān)鍵來(lái)源，推測(cè)可能與基線PASI、病程、樣本量大小等因素有關(guān)。

本次Meta分析也存在一定局限性：首先納入的研究普遍質(zhì)量不高，僅有6篇文獻(xiàn)描述為采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余僅描述為隨機(jī)，絕大多數(shù)研究都沒有說(shuō)明是否采用盲法和分配隱藏；大部分研究為單中心研究。其次，限于納入研究幾乎沒有對(duì)紫外線的單次最大照射劑量、累積劑量以及總照射次數(shù)進(jìn)行描述，故本研究沒有對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析；所納入研究疾病僅為尋常型銀屑病，沒有根據(jù)皮損體表面積、醫(yī)師主觀評(píng)價(jià)指數(shù)等指標(biāo)對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，這也可能是PASI出現(xiàn)異質(zhì)性的原因之一。最后，本研究?jī)H納入公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，沒有檢索其他語(yǔ)種的相關(guān)文獻(xiàn)和未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，因此，可能存在一定的發(fā)表偏倚?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究結(jié)論尚需高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，NB-UVB照射聯(lián)合外用卡泊三醇軟膏在治療尋常型銀屑病患者的療效方面優(yōu)于單純NB-UVB照射或NB-UVB照射聯(lián)合外用安慰劑軟膏，且安全性與單純NB-UVB照射或NB-UVB照射聯(lián)合外用安慰劑軟膏相當(dāng)。