朱盼盼 徐彤彤 彭 麗 武 琦 王文艷 趙位昆

[1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院綜合科(醫(yī)療保健病區(qū))，廣西桂林市 541001，電子郵箱：529410764@qq.com；2 徐州醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，江蘇省徐州市 221009；3 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥科，南寧市 530021]

【提要】 姜黃素是一種植物多酚，具有抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡和抑制血管收縮等作用，心肌缺血再灌注損傷是指組織或器官經(jīng)歷一段時間缺血后恢復(fù)血流供應(yīng)引起的缺血心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對缺血再灌注中損傷的心肌組織有一定的保護作用，本文就姜黃素在減輕心肌缺血再灌注損傷中的作用的研究進展進行綜述。

冠狀動脈血流量減少或心肌血供障礙可引起缺血性心肌病，其生理表現(xiàn)為局部心肌細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)不足以及代謝物清除率降低，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷甚至死亡。通常情況下，通過血運重建或冠脈再通可及時有效地恢復(fù)血流灌注，然而恢復(fù)血流灌注后心肌功能可能未能得到改善，心肌細(xì)胞損傷反而更加嚴(yán)重，這一現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)[1-2]。MIRI發(fā)生機制復(fù)雜，包括活性氧的產(chǎn)生、鈣超載、內(nèi)皮功能障礙、炎性因子增多等[3]，因此，如何減輕MIRI造成的危害成為目前心血管領(lǐng)域研究的熱點和重點。姜黃素是一種多酚類化合物，存在于植物姜黃中，近年來研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡來減輕MIRI。本文對近年來關(guān)于姜黃素減輕MIRI機制的研究進展進行綜述。

1 姜黃素概述

姜黃素是一類從姜黃根莖中分離出的天然產(chǎn)物，其分子結(jié)構(gòu)由庚二烯和甲基化的酚組成，水溶性較差且有特殊臭味，味稍苦，著色性較強，不易褪色，是一種分子結(jié)構(gòu)對稱的黃色多酚類化合物，可作為酸堿指示劑，具有拮抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、清除自由基和抗癌等多種藥理作用，也被廣泛用作食品染料和添加劑[4]。研究表明，姜黃素預(yù)處理可改善MIRI過程中的細(xì)胞變性、壞死和凋亡，使冠脈血流量增加，心肌收縮力升高，進而減輕MIRI[5]。

2 MIRI概述

心肌缺血會導(dǎo)致局部組織供氧不足和代謝廢物清除障礙，進而損傷供血細(xì)胞。然而，隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展和人們對機體的認(rèn)知逐步加深，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，造成心肌組織損傷的主要原因不是缺血，而是缺血再灌注過程中產(chǎn)生的大量自由基攻擊再灌注后的組織；同時，能量供應(yīng)不足以及機體代謝障礙導(dǎo)致局部組織合成具有清除氧自由基作用的抗氧化酶能力降低，進而加重缺血再灌注損傷；此外，MIRI過程中炎性因子的激活可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成局部組織變性壞死，并伴隨細(xì)胞膜系統(tǒng)的破壞，進一步加重心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，導(dǎo)致線粒體功能障礙[6]。心肌組織作為一種永久性細(xì)胞，任何一種損傷都將造成不可逆危害。

3 姜黃素與MIRI的關(guān)系

3.1 姜黃素通過抑制氧化應(yīng)激減輕MIRI 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致MIRI發(fā)生的原因之一。生理狀態(tài)下心肌細(xì)胞中存在低水平的氧自由基和氧化劑，它們參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞存活、有絲分裂、細(xì)胞分化和信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)，當(dāng)氧化劑和抗氧化防御系統(tǒng)之間不平衡時將會引起氧化應(yīng)激[3]?；钚匝跏且活惡豕δ芑鶊F的化合物，其化學(xué)性質(zhì)活躍，過量產(chǎn)生可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，造成細(xì)胞器以及生物膜系統(tǒng)的損傷，加重細(xì)胞壞死和凋亡，損傷心肌組織。氧化應(yīng)激可通過促進呼吸鏈電子漏的升高以及三磷酸腺苷消耗，產(chǎn)生大量活性氧，造成心肌細(xì)胞損傷；另一方面，氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的損傷，促使心肌肌質(zhì)網(wǎng)膜、細(xì)胞膜及線粒體膜的通透性增加，導(dǎo)致谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶等心肌酶的漏出，造成MIRI[7-10]。

姜黃素通過抑制氧化應(yīng)激來保護心肌細(xì)胞，具體機制可能有以下幾個方面：(1)姜黃素可阻止外源性自由基對核酸、蛋白質(zhì)、脂類和細(xì)胞膜造成的破壞，并進一步加強內(nèi)源性抗氧化能力，進而減少氧化應(yīng)激引起的MIRI[11]；(2)姜黃素可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子3調(diào)節(jié)線粒體代謝過程，抑制活性氧釋放，減輕MIRI[12-13]；(3)姜黃素可增加谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和超氧化物歧化酶等抗氧化劑的活性，從而發(fā)揮對心肌細(xì)胞的抗氧化作用[14]；(4)由于姜黃素含有酚羥基，可通過直接清除氧自由基和增強心肌細(xì)胞抗氧化能力來減輕MIRI，保護受損的心肌細(xì)胞[1,9]；(5)姜黃素可通過抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的產(chǎn)生，在上調(diào)具有抗氧化能力的超氧化物歧化酶活性的同時，降低乳酸脫氫酶和肌酸激酶的活性，進而減輕MIRI[10]；(6)姜黃素能抑制由心磷脂減少導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能的缺失，抑制細(xì)胞色素C的釋放并降低羥基自由基的形成，減輕心肌損傷[15-16]。姜黃素通過抑制氧化應(yīng)激來減輕MIRI的機制復(fù)雜且種類繁多，但不同途徑最終均通過減少活性氧的生成、增強生物膜系統(tǒng)的防護以及提高抗氧化劑的活性來保護損傷的心肌細(xì)胞，減輕心肌缺血再灌注所造成的危害。

3.2 姜黃素通過抑制炎癥反應(yīng)減輕MIRI 炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致MIRI發(fā)生的另一重要因素，MIRI引起的炎癥反應(yīng)可持續(xù)釋放白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、活性氧和中性粒細(xì)胞等促炎細(xì)胞因子，中性粒細(xì)胞和活性氧可通過細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)變性、DNA損傷導(dǎo)致心肌組織損傷[6]。

姜黃素可通過上調(diào)血紅素氧合酶1蛋白的表達和活性，顯著抑制MIRI過程中以中性粒細(xì)胞浸潤為特征的炎癥反應(yīng)[10]。此外，姜黃素還可下調(diào)生長反應(yīng)因子1的表達，抑制炎癥介導(dǎo)的組織損傷，減少黏附分子的生成并阻止嗜中性粒細(xì)胞的滲出，進而減少心肌的梗死面積，抑制心肌細(xì)胞的損傷[17]。

3.3 姜黃素通過抑制凋亡途徑減輕MIRI 細(xì)胞凋亡也是MIRI誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷的關(guān)鍵。作為一種受遺傳物質(zhì)調(diào)控的程序性死亡，細(xì)胞凋亡途徑主要包含受體途徑和線粒體途徑。心肌缺血再灌注時可促使凋亡相關(guān)因子、腫瘤壞死因子及與腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體等死亡受體大量生成，這些受體與相應(yīng)配體作用后形成死亡信號復(fù)合體，進而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。線粒體與細(xì)胞的能量代謝密切相關(guān)，任何能影響線粒體內(nèi)電子傳遞鏈及能量代謝的因素均可導(dǎo)致細(xì)胞損傷與凋亡，MIRI過程中伴隨著大量氧自由基的產(chǎn)生，過量的氧自由基可促使細(xì)胞膜的流動性降低和通透性增加，進而激活凋亡信號途徑[19]。

姜黃素可通過抑制細(xì)胞凋亡來保護心肌細(xì)胞，具體機制可能有以下幾個方面：(1)姜黃素可抑制細(xì)胞色素C的釋放，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤2家族成員Beclin-1、Bnip3和c-Jun的表達[20-21]，抑制缺血期半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表達，阻斷缺血再灌注損傷的關(guān)鍵途經(jīng)——應(yīng)激蛋白激酶信號途徑，以減輕MIRI[12,22-23]；(2)酪氨酸蛋白激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3可特異性拮抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，此外，沉默信息調(diào)節(jié)因子1在細(xì)胞代謝和凋亡過程中也發(fā)揮著重要作用，而姜黃素可通過激活酪氨酸蛋白激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3通路、沉默信息調(diào)節(jié)因子1通路來抑制氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡，減輕MIRI[24]；(3)Notch1可靶向調(diào)控微小RNA-449a，通過增加微小RNA-449a的表達，促進半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的生成，而姜黃素可通過沉默Notch1信號通路來抑制微小RNA-449a的表達，保護心肌細(xì)胞免受缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷[25-26]；(4)姜黃素可顯著抑制MIRI引起的心肌組織Toll樣受體4、腫瘤壞死因子α信使RNA水平的升高[27]，降低心肌組織核因子κB蛋白和腫瘤壞死因子α蛋白的表達，抑制心肌細(xì)胞的凋亡[28]；(5)促凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤2相關(guān)X蛋白、細(xì)胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶在MIRI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中也發(fā)揮著重要作用，姜黃素可通過激活磷脂?；?-激酶/蛋白激酶通路來抑制促凋亡蛋白的表達，并通過促進抗凋亡蛋白磷酸化蛋白激酶和B淋巴細(xì)胞瘤2的生成來保護受損的心肌細(xì)胞，減少心肌細(xì)胞的損傷和凋亡[29]；(6)姜黃素還可抑制糖原合成酶激酶3的活性，進一步阻止和延緩線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，保護心肌細(xì)胞[30]。綜上，心肌細(xì)胞屬于永久性細(xì)胞，一旦遭受損傷或破壞將永久性缺失，心肌缺血再灌注造成的心肌細(xì)胞凋亡也呈不可逆性損傷，傳統(tǒng)中藥姜黃素可通過不同的作用機制抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護線粒體內(nèi)電子鏈的傳遞及能量代謝過程，減輕心肌缺血再灌注所造成的危害。

內(nèi)皮素1是一種較強的縮血管活性肽，在血管張力和血流分布的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅具有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)和抑制細(xì)胞凋亡的作用，還可在一定程度上抑制內(nèi)皮素1的表達，其通過抑制內(nèi)皮素1的表達來減輕缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷，保護受損的心肌細(xì)胞，從而抑制MIRI的發(fā)生[31]。此外，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高可誘發(fā)心肌組織的肥大和死亡，并通過促進代謝方式向無氧糖酵解轉(zhuǎn)化來誘導(dǎo)H+的大量生成，H+又通過H+/Na+交換和Na+/Ca2+交換，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+進一步增加[32-33]。姜黃素一方面能抑制由于Ca2+超載而引起的心肌損傷和缺血再灌注后無氧糖酵解的增加，另一方面還能有效減弱L型Ca2+通道激活引起的活性氧增加，減輕MIRI過程中氧化應(yīng)激對心肌細(xì)胞的損傷[34-35]。

4 小 結(jié)

心肌組織缺血再灌注損傷是目前臨床亟待解決的問題，預(yù)防和減輕MIRI已成為當(dāng)今心血管研究領(lǐng)域的熱點和重點。姜黃素能減輕MIRI，其機制可能與抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡以及抑制血管收縮等作用有關(guān)。