蒙志好 陸雪萍 竇艷云 龔世江

(廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院感染科，柳州市 545005，電子郵箱：chimzh@sina.com)

馬爾尼菲籃狀菌(Talaromycesmarneffei，TM)屬于籃狀菌屬，原名馬爾尼菲青霉菌。大部分的籃狀菌對人類不致病，而TM卻具有致病性。TM在自然界中廣泛存在，特別是廣西銀杏竹鼠的帶菌率高達(dá)96%[1]，其屬于條件性致病菌，主要感染免疫功能低下者，引起馬爾尼菲籃狀菌病(Talaromycosis marneffei，TSM)。該病是我國南方地區(qū)和東南亞國家AIDS患者最常見的機(jī)會性感染性真菌病。TM感染AIDS患者后主要引起菌血癥、敗血癥甚至膿毒血癥，導(dǎo)致多器官功能損害，病情復(fù)雜，治療難度大，是造成AIDS患者死亡的原因之一。兩性霉素B(amphotericin B，AMB)是多烯類抗真菌藥，上市迄今已半個多世紀(jì)，對絕大部分真菌具有抗菌活性，價格低廉，是目前抗真菌藥物活性的參比標(biāo)準(zhǔn)。廣西是經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，且TSM是本地區(qū)AIDS患者主要的機(jī)會性感染性疾病，本研究回顧性分析近十多年來我院采用低劑量AMB治療AIDS合并TSM的療效和安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年1月至2020年5月廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院共收治AIDS合并TSM者1 580例。所有患者均經(jīng)HIV抗體初篩試驗和確認(rèn)試驗確診，并符合《中國AIDS診療指南(2018版)》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；同時符合TSM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即血、骨髓、支氣管肺泡灌洗液、膿液等標(biāo)本培養(yǎng)出TM，淋巴結(jié)等組織活檢病理學(xué)檢查符合TSM。

1.2 治療方法 (1)首選AMB治療，將25 mg AMB凍干粉劑(華北制藥股份有限公司，批號：FCLD131101、FCLD140201、FBLD150602等)采用2 mL滅菌注射用水(天津藥業(yè)焦作有限公司，批號：13080821、1501540-D3、1503522-B3等)溶解后，抽取需要的劑量加入250～500 mL 5%葡萄糖注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號：C115011801，C115062408，C116032703等)中，使用避光輸液器及輸液泵緩慢靜滴，將滴速嚴(yán)格控制在15～20滴/min，1次/d，起始劑量為5 mg，每日遞增5 mg至治療量[0.6～0.7 mg/(kg·d)]，維持至療程結(jié)束，療程2～3周。然后改為口服伊曲康唑(天津天士力制藥有限公司，批號：1705015、1806019、1903027)200 mg/次，2次/d，療程8～10周。在AMB增加劑量過程中，如患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)，可放緩劑量遞增、減量或隔日給藥1次。(2)對于有明顯肝腎功能損害的患者則選擇氟康唑治療。氟康唑氯化鈉注射液(回音必集團(tuán)有限公司，批號：20130505，201307192，2013110722等)400 mg/次，1次/d，靜脈滴注，連用4周。4周后口服伊曲康唑維持治療，200 mg/次，2次/d，4周后改為1次/d，共治療8～12周。給予抗真菌治療2～3周后，患者體溫正常、肝腎功能恢復(fù)、病情基本穩(wěn)定或血培養(yǎng)TM陰性則給予抗病毒治療，兩組治療方案及藥物用法、用量嚴(yán)格按照《國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊》[4]進(jìn)行。

1.3 研究方法 (1)收集所有患者的人口學(xué)及流行病學(xué)資料。(2)外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)：抗真菌治療前，采用美國BD公司流式細(xì)胞儀及其配套試劑盒(批號：48914、74927、82695)進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。(3)療效評定：AMB或氟康唑聯(lián)合伊曲康唑序貫治療12周后進(jìn)行療效評定。治愈指經(jīng)過抗真菌治療，血培養(yǎng)TM陰性；好轉(zhuǎn)指臨床癥狀好轉(zhuǎn)；死亡指診斷TSM后3個月內(nèi)死亡。(4)記錄抗真菌治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝腎功能損害、電解質(zhì)紊亂等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Excel 2007軟件建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用Mann-Whitneyu檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 1 580例AIDS合并TSM患者人口學(xué)及流行病學(xué)特征 1 580例患者，住院1次1 150例，住院2次303例，住院3次81例，住院4次25例，住院5次10例，住院6次7例，住院7次4例。感染途徑：異性性接觸1 465例，同性性接觸63例，靜脈注射毒品52例。根據(jù)治療方法分為AMB組和氟康唑組，AMB組1 306例，其中男性1 008例、女性298例，年齡17～80(43.64±12.89)歲；氟康唑組274例，其中男性205例、女性69例，年齡19～83(44.14±12.27)歲。兩組患者的年齡和性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

2.2 1 580例AIDS合并TSM患者CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)情況 1 580例AIDS合并TSM患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為1～199[10(5，20)]個/mm3，1 440例(91.14%)低于50個/mm3，其中AMB組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為1～199[10(5，20)]個/mm3，氟康唑組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為1～150[10.5(5，22)]個/mm3，兩組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(u=-0.577，P=0.456)。

2.3 兩組AIDS合并TSM患者的用藥時間及療效 AMB組用藥4～52(22.90±10.20)d，氟康唑組用藥6～58(24.00±10.00)d，兩組用藥時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.629，P=0.104)。AMB組的治愈和好轉(zhuǎn)比例高于氟康唑組，死亡比例低于氟康唑組(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者抗真菌療效的比較[n(%)]

2.4 安全性評估 AMB組共431例(33.00%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中低鉀血癥391例(29.94%)，但無低鉀相關(guān)性中斷治療或死亡病例；腎功能損害362例(27.72%)，多表現(xiàn)為血尿素氮或肌酐升高，減量或暫停治療即可恢復(fù)正常，因腎功能損害換成AMB脂質(zhì)體或其他抗真菌藥物治療者62例(4.75%)；出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)65例(4.98%)，惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)105例(8.04%)。氟康唑組共有28例(10.22%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中肝功能損害10例(3.65%)、胃腸道反應(yīng)18例(6.57%)，腎功能損害4例(1.46%)。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=57.035，P<0.001)。

3 討 論

TM是一種雙相性真菌，在30℃時呈菌絲形態(tài)，37℃時呈酵母形態(tài)，是籃狀菌屬中唯一能使人類致病的真菌，屬于條件性致病菌，免疫功能正常者感染后表現(xiàn)為局限性膿腫或骨質(zhì)破壞，而免疫功能低下者感染后往往表現(xiàn)為播散性感染。隨著AIDS的流行，AIDS合并TSM患者逐漸增多，TSM已經(jīng)成為中國南方地區(qū)AIDS患者的特征性疾病和主要死亡原因[5]。廣西地處亞熱帶，氣候溫暖潮濕，適宜TM生長，春天成為當(dāng)?shù)谹IDS患者感染TM的高發(fā)季節(jié)[6]。TM由呼吸道或損傷的皮膚侵入人體后，在血液中繁殖并播散到各個器官，誘發(fā)全身感染癥狀，如發(fā)熱、消瘦、臍凹狀皮疹、貧血和肝脾淋巴結(jié)腫大，嚴(yán)重者出現(xiàn)多器官功能衰竭的征象，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣[7]。

診斷TSM主要依靠血、骨髓、膿液、支氣管肺泡灌洗液等標(biāo)本真菌培養(yǎng)，一般3～7 d可以得到結(jié)果，陰性時需要延長培養(yǎng)時間。本研究顯示，AIDS患者合并TSM時CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)極低，且90%以上患者低于50個/mm3，因此AIDS合并TSM的患者容易合并多種機(jī)會性感染，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)復(fù)雜化，病情嚴(yán)重化，大大增加了治療難度[3,8]。TSM是一種嚴(yán)重的侵襲性深部真菌病[9]，治療該病的經(jīng)典藥物是AMB。由于該藥不良反應(yīng)嚴(yán)重，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱等即刻反應(yīng)，以及貧血、肝腎毒性和低血鉀等其他反應(yīng)，限制了其在臨床上的應(yīng)用。雖然三唑類抗真菌藥物如氟康唑的不良反應(yīng)相對較小，但該藥為抑菌劑，對絕大多數(shù)絲狀真菌無效。最近的新藥如伏立康唑、卡泊芬凈等對真菌療效好，但價格昂貴，長期使用加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

AMB通過與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇相結(jié)合而發(fā)揮殺菌作用，但由于麥角固醇也存在于人體細(xì)胞膜上，因此，其不良反應(yīng)難以避免。AMB即刻不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐等，雖然發(fā)生率只有5%～8%，但是對患者的傷害是最直接、最顯而易見，是造成患者用藥依從性低的主要原因。不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是低鉀血癥，但經(jīng)過預(yù)防和治療性補(bǔ)鉀，絕大部分患者的血鉀可以恢復(fù)正常。腎功能損害也較為常見，表現(xiàn)為治療初期肌酐、尿素氮升高，但隨后會下降并趨于穩(wěn)定，所以不需要立即改變治療方案。至于肌酐或尿素氮升高至何種程度作為AMB減量或換藥的指征，目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者具體病情采取個體化治療，本研究中極少一部分(4.75%)患者因此而更改治療方案，從而沒有出現(xiàn)嚴(yán)重或永久性的腎功能損害。上述不良反應(yīng)都是可以預(yù)見和預(yù)防的，通過定期監(jiān)測并及時處理，AMB仍具有較好的安全性。本研究結(jié)果顯示，氟康唑組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于AMB組(P<0.05)，提示在AIDS合并TSM患者不能耐受不良反應(yīng)或不良反應(yīng)較嚴(yán)重的情況下，采用氟康唑代替AMB治療可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

TSM的預(yù)后與是否合并HIV感染、所處年代、地區(qū)、治療方案有關(guān)[10-11]。葉萍等[12]分析一家綜合性醫(yī)院2003～2014年不同治療方案治療TSM的療效，發(fā)現(xiàn)AMB聯(lián)合伊曲康唑序貫療法為治療TSM的有效方法，是否合并基礎(chǔ)病(包括HIV感染)將導(dǎo)致患者預(yù)后出現(xiàn)差異。至于AMB聯(lián)合伊曲康唑治療AIDS合并TSM的療效如何，各研究結(jié)果不盡相同。陳媛媛等[13]的研究顯示，58例AIDS合并TSM患者經(jīng)過AMB等治療，病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)49例(84.5%)；李勇等[6]發(fā)現(xiàn)，采用AMB治療AIDS合并TSM患者，治愈和好轉(zhuǎn)比例可達(dá)89.7%；而在張云桂等[14]的研究中，AMB治療AIDS合并TSM患者的好轉(zhuǎn)率高達(dá)96.9%。本研究1 306例AIDS合并TSM患者經(jīng)AMB治療后，治愈和好轉(zhuǎn)比例為91.50%，因此對于確診或高度懷疑合并TSM的AIDS患者，及早使用AMB治療是行之有效的方法。李凌華等[15]的研究結(jié)果顯示，伊曲康唑序貫治療和抗病毒治療是AIDS合并TSM患者死亡的保護(hù)因素。本研究的1 306例AIDS合并TSM患者使用AMB聯(lián)合伊曲康唑治療后，病死率為6.89%，提示使用AMB聯(lián)合伊曲康唑治療AIDS合并TSM患者療效顯著，病死率低。本研究結(jié)果顯示，AMB組的治愈和好轉(zhuǎn)比例高于氟康唑組，死亡比例低于氟康唑組(P<0.05)，提示氟康唑的不良反應(yīng)相對較小，患者耐受性強(qiáng)，療程與AMB差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但AMB在臨床療效方面更具有優(yōu)勢。對于急性致命性真菌病，AMB通常用量為0.6～1.0 mg/(kg·d)[16]，而本研究采用低劑量[0.6～0.7 mg/(kg·d)]AMB治療AIDS合并TSM，以減少不良反應(yīng)[2]。

隨著生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，AMB的不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸降低，雖然價格也有所提高[17]。由于其對深部真菌病具有良好的治療效果，廣西AIDS預(yù)防控制機(jī)構(gòu)結(jié)合本地患者機(jī)會性感染譜的特點，已多次從AIDS預(yù)防控制經(jīng)費(fèi)中撥出部分經(jīng)費(fèi)，用于購買AMB供臨床使用，對降低AIDS合并TSM患者的病死率有一定的作用?？傊?，AMB是治療AIDS合并TSM比較安全、有效、經(jīng)濟(jì)的選擇，值得臨床推廣。