黃瓊瓊，許曉佳

（揭陽市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心婦產(chǎn)科，廣東 揭陽 522000）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者通常是指連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)者，其具體發(fā)病機制與胚胎染色體、生殖道、免疫功能、內(nèi)分泌等因素息息相關(guān)，主要以停經(jīng)、陰道流血、腹痛為臨床癥狀，此類疾病長期發(fā)展可能會影響患者心理狀態(tài)，使其出現(xiàn)焦慮、煩惱等負性情緒，加上反復(fù)手術(shù)還會造成宮腔粘連，嚴重的會使患者喪失生育能力[1]。目前針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常采用注射黃體酮治療，可減少子宮興奮性，保持妊娠狀態(tài)，但是對于有血栓病史的患者效果不佳，需要進行抗磷脂治療[2]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與血栓狀態(tài)具有一定相關(guān)性，一般可通過注射低分子肝素鈉進行抗凝治療，以達到抑制凝血因子活性的作用，改善患者機體高凝狀態(tài)，同時該藥物對于改善患者癥狀與激素水平具有一定作用[3]。本研究現(xiàn)針對低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者凝血功能與激素水平的影響進行探討，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年1月揭陽市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心收治的104例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（52例）和觀察組（52例）。對照組患者年齡21～34歲，平均（26.51±5.25）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：21～26 kg/m2，平均（23.17±2.12） kg/m2；住院時間6～13 d，平均（9.33±2.17） d。觀察組患者年齡21～35 歲，平均（26.23±5.07）歲；BMI：20～25 kg/m2，平均（22.46±1.87） kg/m2；住院時間 7～12 d 平均（9.36±2.24） d。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[4]中的相關(guān)診斷標準者；連續(xù)發(fā)生2次及以上的自然流產(chǎn)者；生殖內(nèi)分泌功能正常者等。排除標準：多胎妊娠者；對本研究使用藥物過敏者；嚴重精神意識障礙者等。本研究經(jīng)揭陽市婦幼保健計劃生育服務(wù)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者或家屬對本研究知情同意。

1.2 方法 對照組患者給予黃體酮注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33020828，規(guī)格：1 mL∶20 mg）肌肉注射，10～20 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素鈉注射液（江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準字H20163060，規(guī)格：1 mL∶5 000 IU），5 000 IU/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)給藥至妊娠12周。

1.3 觀察指標 ①記錄并比較兩組患者妊娠成功率，妊娠成功標準：治療后陰道出血癥狀有效緩解，超聲檢查仍可見到胎心搏動，持續(xù)觀察見胎兒正常發(fā)育。②分別于治療前后抽取兩組患者外周靜脈血5 mL，抗凝處理之后采用凝血功能監(jiān)測儀器測量D-二聚體（D-D）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）及纖維蛋白原（FIB）水平。③血液采集方法同②，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測雌二醇（E2）、孕酮（P）及β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平并比較。④比較兩組患者不良妊娠結(jié)局，包括流產(chǎn)、死胎、新生兒畸形、早產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料、計量資料分別以[例(%)]、(±s)表示，組間比較分別采用χ2、t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠成功率 觀察組患者妊娠成功48例，成功率為92.31%；對照組患者妊娠成功40例，成功率為76.92%。觀察組患者妊娠成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.727，P＜0.05）。

2.2 凝血功能 治療后兩組患者D-D、PAI-1、FIB水平較治療前均顯著降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者凝血功能比較(±s)

表1 兩組患者凝血功能比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。D-D：D-二聚體；PAI-1：纖溶酶原激活抑制物-1；FIB：纖維蛋白原。

組別 例數(shù) D-D(μg/mL) PAI-1(AU/mL) FIB(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 52 0.81±0.14 0.34±0.05* 1.07±0.78 0.79±0.13* 4.33±0.64 3.62±0.37*觀察組 52 0.80±0.12 0.30±0.04* 1.05±0.51 0.62±0.28* 4.32±0.75 3.15±0.33*t值 0.392 4.505 0.155 3.971 0.073 6.836 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 激素水平 治療后兩組患者血清E2、P、β-HCG水平較治療前均顯著升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者激素水平比較(±s)

表2 兩組患者激素水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。E2：雌二醇；P：孕酮；β-HCG：β-人絨毛膜促性腺激素。

組別 例數(shù) E2(ng/L) P(μg/L) β-HCG(IU/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 52 353.08±8.79 421.78±10.43* 8.74±1.74 24.43±1.89* 1 140.26±20.37 6 045.34±29.14*觀察組 52 354.43±9.25 435.46±9.89* 8.66±1.05 28.43±4.05* 1 138.45±21.45 6 128.14±28.56*t值 0.763 6.863 0.284 6.454 0.441 14.634 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 不良妊娠結(jié)局 觀察組患者不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于當前難治性不孕癥的常見類型，引發(fā)該疾病的常見因素包括免疫、內(nèi)分泌等，發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。目前主要治療方法為補充外源性孕酮以達到保胎和調(diào)整月經(jīng)周期的目的，黃體酮是卵巢、胎盤、腎上腺分泌的天然孕激素，可在雌激素作用下使子宮內(nèi)膜增生，使用黃體酮后便能轉(zhuǎn)為分泌期，有利于受精卵著床，為胚胎發(fā)育提供有利條件；而在胎盤形成時還可減少妊娠期子宮興奮性，促進乳房發(fā)育，但單一用藥補充孕酮的臨床效果存在局限性，尤其是凝血功能異常的患者，無法達到高效的抗凝作用[5]。

低分子肝素鈉是新一代抗凝藥物，由普通肝素通過解聚產(chǎn)生，能夠皮下給藥，不會分泌到乳汁中，也不會通過胎盤屏障，安全性高，對于改善患者不良妊娠結(jié)局具有積極意義，同時可以提高妊娠成功率。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者D-D水平相對正常人較高，能反映纖維蛋白溶解功能，是判斷機體是否處于血栓前狀態(tài)的重要標志物，當抗凝血酶活性增高、PAI-1、FIB等指標異常時，會影響患者凝血功能。該疾病與血栓前狀態(tài)、血管栓塞等因素密切相關(guān)，凝血功能可改變子宮胎盤的血流狀態(tài)，使患者出現(xiàn)染色體異常、免疫功能異常等并發(fā)癥，由于其纖溶功能減弱，當妊娠期出現(xiàn)激素紊亂時會破壞抗凝系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的動態(tài)平衡，進而產(chǎn)生高凝狀態(tài)、纖溶亢進等，導(dǎo)致血灌注量缺乏，引起不良妊娠結(jié)局。低分子肝素鈉主要組成為肝素，是屬于酸性黏多糖的抗凝藥物的一種，能抑制凝血酶、凝血因子、抗心磷脂抗體來發(fā)揮抗凝、抗血栓的作用，通過促進纖維蛋白溶解，降低血液黏稠度與血管阻力，增加胎盤血液灌注量，進而改善血液微循環(huán)，降低動脈高壓，具有較高的抗凝、抗補體、降血脂、抑制血小板活性等作用[6-7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后妊娠成功率高于對照組，不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對照組，D-D、PAI-1、FIB水平均低于對照組，提示低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮能夠改善患者凝血功能，提高妊娠成功率，且安全性較高。

孕婦體內(nèi)激素分泌轉(zhuǎn)換能夠直接反應(yīng)胚胎生長發(fā)育情況，E2能增加孕激素受體含量，P能促進內(nèi)膜增厚，而β-HCG能與黃體細胞結(jié)合，促進孕激素分泌，以上3種激素水平的升高，能有效增強母體對胚胎的免疫能力，進而改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局。低分子肝素鈉可用于人體的免疫系統(tǒng)，提高機體免疫力，促進血栓的溶解，能夠有效改善胎盤的微循環(huán)狀態(tài)，改善患者激素水平，有效緩解血栓前狀態(tài)[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者E2、P、β-HCG水平均高于對照組，表明低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮可有效調(diào)節(jié)患者激素水平，利于成功妊娠。

綜上，低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮能夠提升復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠成功率，對于改善其凝血功能與激素水平具有重要意義，同時可改善不良妊娠結(jié)局，值得推廣應(yīng)用。