龍泉洪

(內(nèi)蒙古蒙藥股份有限公司，內(nèi)蒙古自治區(qū) 通遼 028000)

桔梗八味顆粒(寶日掃日勞-8)是內(nèi)蒙古蒙藥股份有限公司獨(dú)家品種，由蒙醫(yī)經(jīng)典方烏蘭三味湯散和四味沙參湯散加減組合而成，處方組成包括桔梗、沙棘、紫草、拳參、綿馬貫眾、枇杷葉、甘草、瑣瑣葡萄八味藥材，多種藥材為藥食同源藥材。其功能與主治為“清熱，止咳，化痰。用于肺熱咳嗽，多痰，預(yù)防和治療小兒麻疹及流感。”

桔梗八味顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)定，一部分藥材直接粉碎，一部分藥材需經(jīng)過提取，提取后的藥液再與粉碎料、輔料制成顆粒。制粒工序原來采用搖擺式制粒機(jī)制粒，需要將提取藥液濃縮成稠膏，稠膏再與粉碎料拌膏，干燥，粉碎，混合后再制粒。隨著制藥生產(chǎn)裝備技術(shù)水平的提高和產(chǎn)品的更新?lián)Q代，蒙藥生產(chǎn)也引進(jìn)了新型高效的設(shè)備，桔梗八味顆粒現(xiàn)在制粒采用的是流化床制粒干燥機(jī)，更新后的設(shè)備減少了中間環(huán)節(jié)造成的成分損失，更加環(huán)保，高效。

1 各工藝新舊工藝對比

各工序新舊工藝對比及說明如下：

工序原 工 藝新 工 藝配料工序批量:10000盒處方:拳參30.00kg 瑣瑣葡萄30.00kg 桔梗60.00kg 沙棘60.00kg 紫草30.00kg 綿馬貫眾30.00kg 枇杷葉30.00kg 甘草30.00kg 批量:10000盒處方:拳參30.00kg 瑣瑣葡萄30.00 kg 桔梗60.00 kg 沙棘60.00 kg 紫草30.00kg 綿馬貫眾30.00kg 枇杷葉30.00kg 甘草30.00kg配料工序處方、批量新舊工藝沒有差別粉碎工序以上二味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成粗粉,與稠膏拌勻,干燥,粉碎成細(xì)粉,制粒,干燥以上二味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成細(xì)粉,與提取液一起流化床一步制粒,干燥因設(shè)備變更導(dǎo)致制粒方式變更,原工藝兩種藥材需粉碎兩次,新工藝兩種藥材只需粉碎一次混合工序以上八味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成粗粉,與稿膏拌勻,干燥,粉碎成細(xì)粉,加入適量糊精及糖粉,混合均勻(混合時(shí)間40分鐘,即正轉(zhuǎn)20分鐘,反轉(zhuǎn)20分鐘)以上八味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成細(xì)粉,加入適量糊精及糖粉,混合均勻(混合時(shí)間40分鐘,即正轉(zhuǎn)20分鐘,反轉(zhuǎn)20分鐘)混合工序原工藝與新工藝工藝參數(shù)沒有區(qū)別提取工序桔梗、沙棘、紫草、綿馬貫眾、枇杷葉、甘草等六味藥材加65%乙醇浸泡24小時(shí),加熱回流提取兩次,第一次3小時(shí),第二次2小時(shí),濾過,濾液合并,濃縮成稠膏,加入上述細(xì)粉,干燥。提取:提取罐壓力0.1-0.2Mpa,提取罐溫度60℃-80℃。桔梗、沙棘、紫草、綿馬貫眾、枇杷葉、甘草等六味藥材加65%乙醇浸泡24小時(shí),加熱回流提取兩次,第一次3小時(shí),第二次2小時(shí),濾過,濾液合并,濃縮至相對密度為1.05-1.10(60～65℃)的清膏,備用。提取:提取罐壓力0.1-0.2Mpa,提取罐溫度60℃-80℃提取操作時(shí)操作過程及工藝參數(shù)一致,只是因制粒設(shè)備變更導(dǎo)致制粒方式變化,藥液濃縮時(shí)濃縮的程度不一致制粒工序?qū)⑺幰旱某砀嗪喜⒑笈c粉碎藥材粉拌勻,低溫干燥,粉碎成細(xì)粉,制粒,干燥。將藥液濃縮成相對密度為1.05-1.10(60～65℃)的清膏,過濾,取藥粉,噴入上述藥液,制成顆粒干燥溫度55℃-65℃干燥溫度55℃-65℃設(shè)備:真空干燥箱設(shè)備:多功能流化床制粒干燥機(jī)輔料:糊精99kg,白糖198kg輔料:糊精99kg,白糖198kg因設(shè)備變更導(dǎo)致制粒方式有變化。原工藝用搖擺顆粒機(jī)制粒,新工藝用流化床制粒干燥機(jī)制粒,但顆粒干燥的溫度沒變化;制粒時(shí)輔料的種類及數(shù)量沒有變化藥品規(guī)格每袋重6g(相當(dāng)于原生藥量5g)每袋重6g(相當(dāng)于原生藥量5g)規(guī)格沒有變化

2 變更的合理性評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析

合理性評價(jià)：桔梗八味顆粒的生產(chǎn)采用新型節(jié)能設(shè)備-流化床制粒干燥機(jī)后，將原工藝的藥液濃縮、拌膏干燥、二次粉碎、搖擺制粒、顆粒干燥一步完成，生產(chǎn)減少了很多中間繁復(fù)的環(huán)節(jié)，節(jié)約了能源，節(jié)約了勞動生產(chǎn)力，同時(shí)也減少了中間環(huán)節(jié)造成的成分損失，更加環(huán)保，切合實(shí)際。

新工藝生產(chǎn)過程原理與原工藝一致，與原工藝比較，節(jié)約工時(shí)、能源60%以上，節(jié)約勞動力近50%，同時(shí)能夠滿足藥品質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)要求。

經(jīng)相關(guān)驗(yàn)證證明，設(shè)備變更后的產(chǎn)品未引起相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)的變化，產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且這種變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)也證明產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性,按照《關(guān)于印發(fā)已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的內(nèi)容規(guī)定，本生產(chǎn)工藝變更符合Ⅰ類變更的要求。

風(fēng)險(xiǎn)分析：

風(fēng)險(xiǎn)識別：本產(chǎn)品的變更是由于制粒設(shè)備的變更導(dǎo)致工藝過程局部有變化，該變更可能會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，有可能存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)分析：從風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、可能性和可測定性來評價(jià)。從產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看，設(shè)備變更可能對顆粒的性狀、外觀、水分、溶化性、粒度、顆粒質(zhì)量等指標(biāo)產(chǎn)生影響。

經(jīng)過三批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證和質(zhì)量對比研究，各工序的分析如下：

配料工序：原工藝及新工藝都為標(biāo)準(zhǔn)處方量的60倍，投料數(shù)量沒有改變，操作方法也沒有任何變化，經(jīng)本次驗(yàn)證也充分證明了按工藝規(guī)程及配料崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，配料數(shù)量準(zhǔn)確無誤。

粉碎工序：操作過程，原工藝粉碎分兩步，第一步是將兩味藥材粉碎成粗粉，第二步是將藥材粗粉與提取藥材的稠膏拌勻，干燥后再粉碎成細(xì)粉，而新工藝粉碎工序只有將兩味藥材粉碎成細(xì)粉一步，其他具體操作過程完全一致。

藥粉質(zhì)量：由于原工藝及新工藝在操作方法上沒有任何差別，設(shè)備也沒有任何差別，生產(chǎn)出來的藥粉最終均為細(xì)粉即全部通過五號篩(80目)，含能通過六號篩(100目)不少于95%的粉末，因此粉碎工序按原工藝及新工藝生產(chǎn)出來的藥粉質(zhì)量沒有任何差別。

混合工序：混合工序原工藝與新工藝操作過程沒有任何變化，混合時(shí)間，混合方式，生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)備參數(shù)完全一致。

混合工序產(chǎn)品質(zhì)量：混合后的藥粉經(jīng)檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。證明混合工序的設(shè)備能力和各項(xiàng)工藝技術(shù)參數(shù)能夠滿足生產(chǎn)需要，生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，新舊工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量也沒有任何差別。

提取工序：提取工序原工藝操作與新工藝操作差別不大，提取設(shè)備及工藝參數(shù)一致，只是在濃縮階段有所區(qū)別，原工藝需將提取藥液濃縮成稠膏，而新工藝需將藥液濃縮成稀膏，即新工藝將藥液濃縮至原工藝的中間階段即停止。

藥液質(zhì)量及數(shù)量：因新舊工藝中藥液的濃度不同，所以新工藝藥液的數(shù)量多于原工藝。但由于新工藝在原工藝濃縮的中間階段停止，即新工藝所含溶劑的量較大，而其他操作過程相同，即提取出來的有效成分是相同的，所有新舊工藝的藥液中所有的有效成分，即藥液質(zhì)量是相同的。

制粒工序：制粒工序是本次驗(yàn)證的重點(diǎn)，因制粒設(shè)備變更導(dǎo)致制粒方式變更，原工藝為藥液稠膏與粉碎藥材拌膏，干燥，再粉碎后用濕法制粒，現(xiàn)工藝為一步制粒法，即將藥液稀膏噴入藥粉制成顆粒，但其關(guān)鍵工藝參數(shù)干燥溫度是一致的。

顆粒質(zhì)量：新工藝與原工藝的區(qū)別是制粒所用提取物的形式不同，但無論是原工藝還是新工藝都是將用相同方法提取的藥液轉(zhuǎn)移至顆粒中，即將藥液中所有的有效成分轉(zhuǎn)移到了顆粒中，因制粒過程中干燥溫度也一致，所以在制顆粒過程中質(zhì)量沒有改變，本次驗(yàn)證充分證明了這一點(diǎn)，從驗(yàn)證數(shù)據(jù)可知，新工藝生產(chǎn)出來的顆粒的各項(xiàng)指標(biāo)均與原工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量一致，沒有任何變化。

3 結(jié)論

本次變更不會影響產(chǎn)品質(zhì)量，變更無風(fēng)險(xiǎn)。