袁越

當(dāng)?shù)谝粋€(gè)致癌基因（Oncogene）于1970年被發(fā)現(xiàn)時(shí)，來自世界各地的醫(yī)生都長出了一口氣。要知道，此前科學(xué)家們一直搞不清到底是什么導(dǎo)致了癌癥。這下終于確切地知道罪魁禍?zhǔn)拙褪腔?，或者更?zhǔn)確地說，是基因突變。

通常情況下，一旦知道了某種病的病因，距離治療方案的出臺應(yīng)該也就不遠(yuǎn)了。但是，第一種以致癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的抗癌藥赫賽汀（Herceptin，又名曲妥珠單抗）直到1998年才由美國的基因泰克公司（Genentech）研制成功，癌癥治療終于進(jìn)入靶向時(shí)代。

這是一個(gè)巨大的飛躍，因?yàn)榇饲暗目拱┓椒ǎǔ耸中g(shù)）都是廣譜的，副作用非常大，可謂“殺敵一千自損八百”。靶向藥物的出現(xiàn)，極大地減少了副作用的發(fā)生，醫(yī)生可以加大劑量，不必過于擔(dān)心病人承受不了，于是抗癌成功的概率大大增加。

但沒過幾年，靶向抗癌藥的研發(fā)就進(jìn)入瓶頸期。因?yàn)槟壳耙呀?jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌基因有上千種之多，其中很多基因的突變型在癌癥患者中的占比非常低，攜帶該突變型的患者總數(shù)可能只有幾千人。而如今一種新型抗癌藥物的研發(fā)費(fèi)用，動(dòng)輒高達(dá)數(shù)億美元，廠家賺不到錢，積極性自然也就不高了。

那么，有沒有一種致癌基因能夠影響很多人呢？答案是肯定的，這就是鳥苷三磷酸酶（RAS）家族。

RAS基因是錢寧·德爾教授于20世紀(jì)80年代初期首次發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)他還是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一名初級研究人員，導(dǎo)師杰弗里·庫珀布置給他的任務(wù)，就是從20個(gè)疑似致癌基因中找出真正的兇手。他研究了其中的18個(gè)，結(jié)果都不是。就在他準(zhǔn)備放棄這個(gè)研究課題另起爐灶時(shí)，最后兩個(gè)基因卻被證明是真正的致癌基因，而且都屬于RAS家族。庫珀教授看到這個(gè)結(jié)果后立刻對他說：“這是幾十年來生物醫(yī)學(xué)界最重要的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

事后證明，庫珀教授的直覺是正確的。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的人類致癌基因可以按照功能的不同分成6大類，其中占比最高的就是這個(gè)RAS家族，占所有癌癥的20%～25%。換句話說，幾乎有1/4的癌癥患者都是由于RAS家族的基因發(fā)生突變導(dǎo)致的。

RAS蛋白是一種信號傳導(dǎo)分子，有開和關(guān)兩種狀態(tài)。如果是開，那么細(xì)胞就開始分裂。如果是關(guān)，細(xì)胞就停止生長。正常情況下，RAS蛋白的開和關(guān)是受外部環(huán)境的多種因子精細(xì)調(diào)控的，不會有問題。但如果RAS基因發(fā)生突變，導(dǎo)致RAS蛋白永遠(yuǎn)處于開的狀態(tài)，那么這個(gè)細(xì)胞就會失去控制，轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞。

人類的RAS家族還可以細(xì)分成三大類，分別叫做KRAS、HRAS和NRAS。其中KRAS是最厲害的一種，因?yàn)楹芏嘧钪旅陌┌Y都是因?yàn)樗耐蛔儗?dǎo)致的。比如殺死喬布斯的胰腺癌當(dāng)中有96%是由KRAS突變引起的，直腸癌當(dāng)中這個(gè)比例是54%，也很高。

照理說，KRAS應(yīng)該是抗癌研究的重點(diǎn)，科學(xué)家確實(shí)也這么做了。在過去的40多年里，幾乎所有的大型制藥公司都曾經(jīng)參與過抗KRAS藥物的研發(fā)，但無一例外都失敗了，因?yàn)镵RAS基因所編碼的蛋白質(zhì)很像一個(gè)表面光滑的玻璃球，科學(xué)家找不到能夠抓得住它的小分子化合物，于是大家給KRAS起了一個(gè)外號，稱為癌癥的死星。這是《星球大戰(zhàn)》里的一個(gè)超級空間站的名字，一般武器都對付不了它，幸虧盧克·天行者發(fā)現(xiàn)了它的死穴，一擊命中，這才終于將其摧毀。

幸運(yùn)的是，科學(xué)家也像《星球大戰(zhàn)》里的義軍一樣，始終沒有放棄努力。2013年，美國加州大學(xué)舊金山分校的凱文·舒卡特（Kevan Shokat）終于取得了突破。他發(fā)現(xiàn)了一種小分子，能夠與一種KRAS突變蛋白相結(jié)合，并將其抑制。

原來，KRAS基因有很多種致癌突變，其中一種名為G12C的突變最為常見，13%的普通肺癌以及5%的直腸癌都是由G12C突變所引起的。舒卡特博士從500多種候選化合物中篩選出一種小分子，能夠鉆進(jìn)G12C蛋白表面的一個(gè)很淺的凹槽之中，并將其牢牢抓住，就像登山者終于發(fā)現(xiàn)了巖壁上的一個(gè)小裂縫，并用腳勾住了它一樣。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)一經(jīng)公布立刻引起轟動(dòng)，至少有8家制藥企業(yè)開始探索將其開發(fā)成抗癌藥物的可能性。安進(jìn)（Amgen）公司最先取得突破，在2019年10月30日出版的《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇論文，匯報(bào)了1期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，4名接受治療的晚期肺癌病人服藥6周后，有2人的腫瘤體積縮小了。

大家千萬別小看這一點(diǎn)，因?yàn)楹芏鄬?shí)體腫瘤之所以無法通過手術(shù)進(jìn)行治療，原因就是腫瘤的體積太大了。如果藥物能夠?qū)⒛[瘤的體積縮小，醫(yī)生就有可能通過手術(shù)將其摘除。

2021年1月28日，安進(jìn)公司又在其官網(wǎng)上發(fā)布了2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。126名惠有與G12C相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，有37%的人腫瘤消失或者體積縮小了，有81%的人病情穩(wěn)定住了。

2月17日，美國食藥監(jiān)局宣布受理安進(jìn)公司靶向抗癌藥Sotorasib的新藥申請，并決定將其納入快速審批通道。如果一切順利的話，半年之后就會有結(jié)果。與此同時(shí)，安進(jìn)公司也向歐盟以及英國、澳大利亞、加拿大等國的藥監(jiān)部門提出了新藥申請。在中國，國家藥品監(jiān)督管理局下屬的藥品審評中心則授予Sotorasib“突破性治療藥物”的資格，有望加快審批速度。

與此同時(shí)，另一家名為米拉提（Mirati）的小型生物制藥公司也宣布，他們研制的一種類似的G12C抑制劑讓6位肺癌患者用，其中5位有了明顯好轉(zhuǎn)，后續(xù)臨床試驗(yàn)正在緊鑼密鼓地進(jìn)行中。

寫到這里必須指出，從目前公布的結(jié)果來看，Sotorasib還稱不上是一種抗癌神藥，它只能讓某些癌癥患者多活幾個(gè)月而已。話雖如此，如果這個(gè)藥被批準(zhǔn)，其意義也是十分重大的，因?yàn)镵RAS是最厲害的致癌基因，被它殺死的癌癥患者人數(shù)最多。如果被批準(zhǔn)的話，Sotorasib將是第一種能夠針對KRAS的靶向藥物?？茖W(xué)家肯定會在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化其性能，爭取早日摘取這個(gè)抗癌“圣杯”。