梁森全 莫慶儀 黃曉雯 葛曉寧

廣東省中山市博愛醫(yī)院兒科，廣東中山 528400

腦膜炎作為兒科常見的感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上主要分為病毒性和細(xì)菌性腦膜炎兩種，極大地威脅患兒的生命健康[1]。細(xì)菌性腦膜炎患兒長時(shí)間的廣譜抗生素使用會(huì)造成細(xì)菌出現(xiàn)一定程度的耐藥性，大大增加了臨床治療難度[2]。目前，臨床上治療細(xì)菌性腦膜炎主要采取抗生素進(jìn)行治療，其中以美羅培南、萬古霉素等藥物為主[3]。本文通過分析利奈唑胺、萬古霉素聯(lián)合美羅培南對小兒細(xì)菌性腦膜炎CSF細(xì)胞學(xué)及遠(yuǎn)期療效的影響，旨在為臨床治療細(xì)菌性腦膜炎患兒提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2020年3月在我院住院治療的細(xì)菌性腦膜炎患兒68例為觀察對象，全部患兒均符合歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會(huì)制定的細(xì)菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。隨機(jī)分為兩組，每組各34例。對照組患兒中男20例，女14例；年齡1 d至10歲，平均（4.52±1.33）歲；病程2～15 d，平均（8.9±2.5）d；13例發(fā)熱，8例嘔吐，6例頭痛，4例驚厥，3例意識障礙。研究組患兒中男18例，女16例；年齡1 d至8歲，平均（4.58±1.35）歲；病程1～17 d，平均（9.2±2.4） d；12例發(fā)熱，9例嘔吐，7例頭痛，5例驚厥，1例意識障礙。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部患兒入院1 d內(nèi)腦脊液常規(guī)、生化檢查符合細(xì)菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；有發(fā)熱、感冒病史，伴有頭痛、意識障礙、嘔吐等癥狀；腦脊液外觀膿性或混濁；蛋白含量超過450 mg/L，腦脊液中白細(xì)胞量超過1.0×106/L，多核細(xì)胞超過80%。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重臟器功能不全者；對糖肽類抗生素過敏者；患兒或其監(jiān)護(hù)人不配合本研究者；死亡以及中途退出研究者。全部患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患兒入院后給予調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓、退熱、止驚、補(bǔ)充營養(yǎng)等綜合治療；給予患兒靜脈滴注美羅培南（日本住友制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090959），20 mg/次，8 h/次。其中對照組靜脈滴注萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字J20022266，生產(chǎn)批號113190815），每次10 000 U/kg，6 h/次，持續(xù)滴注至少1 h。研究組靜脈滴注利奈唑胺注射液（挪威斯沃制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110312）600 mg/瓶，每次10 mg/kg，8 h/次，靜脈滴注時(shí)間至少60 min，使用微量泵靜脈給藥。兩組患兒均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

于治療前和治療后2周實(shí)施腰椎穿刺抽取患兒的3 ml腦脊液，記錄并比較兩組患兒的臨床療效及腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）細(xì)胞學(xué)、降鈣素原（procalcitonin，PCT）和腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平；氯化物、葡萄糖、蛋白質(zhì)、白細(xì)胞數(shù)和腦脊液壓力水平。其中CSF細(xì)胞學(xué)利用光學(xué)顯微鏡分析腦脊液白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖、氯化物，腦脊液壓力采用腦脊液壓力測量儀檢測；采用全自動(dòng)生化分析儀對蛋白質(zhì)進(jìn)行檢測；PCT、ADA、CRP采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測，試劑盒購自上海美聯(lián)生物科技有限公司，全部檢測步驟均由專業(yè)工作人員根據(jù)操作說明書進(jìn)行操作。全部患兒隨訪6個(gè)月，比較其不良反應(yīng)及后遺癥等遠(yuǎn)期療效。

兩組患者經(jīng)治療后療效判定按照衛(wèi)生部公布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[5]分為痊愈、好轉(zhuǎn)和無效三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。痊愈：患兒治療后的體溫平穩(wěn)、臨床癥狀恢復(fù)正常，白細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：患兒治療后體溫及各種臨床癥狀均有所好轉(zhuǎn)；無效：患兒治療后上述指標(biāo)均未改善?？傆行?（痊愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組患兒的治療總有效率為97.06%，高于對照組的76.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后CSF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組患兒的氯化物、葡萄糖等CSF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的CSF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)均明顯改善，且研究組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后CSF細(xì)胞學(xué)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后CSF細(xì)胞學(xué)比較（±s）

組別 n 時(shí)間 蛋白質(zhì)（g/L） 氯化物（mmol/L） 白細(xì)胞數(shù)（×106/L） 葡萄糖（mmol/L） 腦脊液壓力（mmHg）對照組 34 治療前 2.72±0.41 90.35±5.33 273.68±43.16 1.30±0.28 21.31±2.55治療后 0.95±0.12 108.17±7.98 63.57±10.25 2.05±0.43 14.55±1.82 t值 24.159 10.828 21.618 8.523 12.582 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000研究組 34 治療前 2.68±0.45 91.24±5.46 272.84±44.67 1.33±0.30 21.16±2.60治療后 0.34±0.08 128.65±8.57 15.32±2.11 3.01±0.52 9.81±1.07 t值 29.853 21.467 33.578 16.318 23.539 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療前組間比較值 0.383 0.681 0.079 0.426 0.240 P治療前組間比較值 0.703 0.499 0.937 0.671 0.811 t治療后組間比較值 11.524 18.614 54.385 8.491 12.679 P治療后組間比較值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組患者治療前后PCT、ADA比較

治療前，兩組患兒的PCT、ADA比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒PCT、ADA水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后PCT、ADA比較（±s）

表3 兩組患者治療前后PCT、ADA比較（±s）

組別 n 時(shí)間 PCT（μg/L） ADA（U/L）對照組 34 治療前 8.25±1.21 13.20±2.08治療后 1.35±0.21 8.27±1.45 t值 32.761 11.338 P值 0.000 0.000研究組 34 治療前 8.33±1.30 13.32±2.13治療后 0.55±0.08 6.41±1.07 t值 34.830 16.903 P值 0.000 0.000 t治療前組間比較值 0.263 0.235 P治療前組間比較值 0.794 0.815 t治療后組間比較值 13.581 7.584 P治療后組間比較值 0.000 0.000

2.4 兩組患者治療前后CRP比較

治療前，兩組患兒的CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒CRP水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后CRP比較（±s，mg/L）

表4 兩組患者治療前后CRP比較（±s，mg/L）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值對照組 34 79.53±8.37 44.65±4.87 21.003 0.000研究組 34 80.15±7.89 35.61±4.15 29.123 0.000 t值 0.314 8.238 P值 0.754 0.000

2.5 兩組患者不良反應(yīng)及后遺癥比較

治療過程中，兩組患兒均未出現(xiàn)明顯的血小板降低以及肝腎功能損害，及時(shí)實(shí)施輔助血小板藥物治療后恢復(fù)至原有水平。其中對照組患兒出現(xiàn)3例血小板輕度下降，1例癲癇后遺癥，不良反應(yīng)及后遺癥發(fā)生率為11.76%；研究組患兒出現(xiàn)2例血小板輕度下降，1例語言障礙，不良反應(yīng)及后遺癥發(fā)生率為8.82%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 討論

臨床數(shù)據(jù)表明兒童發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎的概率較低，然而由于兒童自身免疫系統(tǒng)并未發(fā)育完全，一旦發(fā)病很容易危及到其生命健康；導(dǎo)致兒童細(xì)菌性腦膜炎死亡率居高不下；此外，患兒早期若不采取積極有效的治療手段，極容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷、智力障礙，甚至殘疾等[6]。目前，傳統(tǒng)的美羅培南治療方案的后續(xù)療效并不好，導(dǎo)致其實(shí)用性較差[5]。臨床醫(yī)生越來越多的采用萬古霉素等糖肽類抗生素治療兒童細(xì)菌性腦膜炎，然而萬古霉素分子量較大，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)較弱，血腦屏障穿透能力較弱，無法徹底殺滅隱匿在腦脊液中的細(xì)菌，且萬古霉素的最小抑菌濃度存在漂移現(xiàn)象，導(dǎo)致萬古霉素對細(xì)菌的殺滅能力逐漸降低；同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素以原形經(jīng)腎臟排泄，具有較強(qiáng)的腎毒性，常引起腎功能損傷等不良反應(yīng)[7]。而利奈唑胺是第一個(gè)用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，可選擇性作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位上與30S亞基的結(jié)合點(diǎn)，抑制mRNA與核糖體連接，阻止細(xì)菌70S起始復(fù)合物形成，抑制細(xì)菌蛋白合成，起到抑制細(xì)菌作用，不易產(chǎn)生交叉耐藥[8]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患兒的治療總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療后，兩組患兒的CSF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)均明顯改善，且研究組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示美羅培南聯(lián)合利奈唑胺具有較好地殺菌作用，改善CSF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)。其原因可能是利奈唑胺對革蘭陽性菌作用強(qiáng)大，且組織穿透性良好，可達(dá)到并維持較高的濃度水平，能夠更好殺死腦脊液中的細(xì)菌，進(jìn)而改善患兒的CSF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)[9]。ADA作為T淋巴細(xì)胞分泌的物質(zhì)，當(dāng)外界細(xì)菌入侵腦部組織后，會(huì)引起局部的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，進(jìn)而釋放大量ADA[10]。PCT是降鈣素的前體，正常人體內(nèi)的PCT水平很低，當(dāng)受到細(xì)菌嚴(yán)重感染后，大量PCT由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞分泌、合成，導(dǎo)致機(jī)體的PCT水平升高[11]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組患兒的PCT、ADA水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。臨床研究[12]表明多種炎癥標(biāo)志物在細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，正常人機(jī)體CRP水平較低，當(dāng)出現(xiàn)炎癥、感染等情況其水平會(huì)急劇上升，是反映機(jī)體炎癥的敏感指標(biāo)；本研究發(fā)現(xiàn)兩組患兒治療后的CRP水平均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組患兒的不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利奈唑胺、萬古霉素聯(lián)合美羅培南在治療兒童細(xì)菌性腦膜炎方面安全性類似。其原因可能是人工合成的美羅培南是一種碳青霉烯類廣譜抗生素，具有很好地抑制厭氧菌和需氧菌作用，能夠穩(wěn)定β-內(nèi)酰胺酶，容易通過血腦屏障，腦脊液中血藥濃度高，常用于治療細(xì)菌性腦膜炎，然而單獨(dú)治療的效果并不理想[13]。萬古霉素作為治療細(xì)菌性腦膜炎的新型抗生素，該藥能通過改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性、抑制合成細(xì)胞壁達(dá)到殺死細(xì)菌的目的，其具有明顯的腎毒性和耳毒性，臨床應(yīng)用受到限制[14]。而利奈唑胺是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)治療革蘭陽性菌唯一噁唑烷酮類抗菌藥物，具有不易與其他藥物發(fā)生交叉耐藥，廣泛應(yīng)用于臨床耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療；但利奈唑胺應(yīng)用過程中也容易發(fā)生血小板計(jì)數(shù)降低，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。

綜上所述，利奈唑胺聯(lián)合美羅培南在治療小兒細(xì)菌性腦膜炎中具有較好的臨床療效，可顯著改善其CSF細(xì)胞學(xué)指標(biāo)、炎癥因子以及PCT、ADA水平，值得臨床推廣使用。