劉 翔 趙 秀 馮筱雅 時(shí)筱卉

1.上海德達(dá)醫(yī)院藥劑科，上海 201702；2.上海德達(dá)醫(yī)院護(hù)理部，上海 201702

注射用丹參多酚酸鹽是從中藥丹參中提取的水溶性酚酸類(lèi)成分，主要包括原兒茶醛、丹參乙酰鎂（注射用丹參多酚酸鹽的主要成分）及其他水溶性成分等。有活血、化瘀、通脈的功效，能改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)、抑制血栓疾病發(fā)生，臨床主要用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛[1-2]。自上市以來(lái)臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，隨之而來(lái)的不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）報(bào)道也日漸增多[3]。

20世紀(jì)80年代，加拿大的Naranjo等首次提出諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表的概念；此后，經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)和完善，諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表逐漸被廣泛應(yīng)用[4-5]。從20世紀(jì)80年代起，臨床藥學(xué)專(zhuān)業(yè)在中國(guó)大陸地區(qū)逐漸發(fā)展起來(lái)。臨床藥師以患者為中心、與醫(yī)生護(hù)士共同組成治療小組；他們發(fā)揮各自專(zhuān)業(yè)技術(shù)特點(diǎn)，參與會(huì)診和治療方案的制訂。其中如何鑒別藥源性疾病，逐漸成為臨床藥師日常工作的重心之一[6]。臨床藥師可應(yīng)用客觀標(biāo)準(zhǔn)化工具-諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表，進(jìn)行疾病與藥物不良反應(yīng)（ADR）相關(guān)性的鑒別與研究。諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表由10個(gè)與藥品不良反應(yīng)相關(guān)的客觀標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題構(gòu)成，預(yù)先設(shè)置既定分值用于評(píng)估和確定藥品的使用與不良反應(yīng)之間的相關(guān)程度[7]。本研究應(yīng)用諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表（表1），對(duì)1例疑似注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)用西格列汀二甲雙胍致皮膚紅疹病例進(jìn)行分析。

表1 諾氏(Naranjo"s)藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表

1 一般資料

患者，男，67歲，體重78 kg，2020年8月5日入院。2008年因餐后突發(fā)心慌，伴惡心、嘔吐就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診，診斷“急性心肌梗死”，予靜脈行溶栓治療，2 d后行冠脈支架植入術(shù)，共植入2枚支架，具體情況不詳，術(shù)后未再發(fā)作胸悶、心慌，規(guī)律服用藥物治療，具體藥物不詳。2018年復(fù)查冠脈造影提示冠脈病變加重，予植入1枚支架，于兩個(gè)原支架內(nèi)行藥物球囊擴(kuò)張術(shù)，具體報(bào)告未見(jiàn)，術(shù)后予“阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、纈沙坦氨氯地平片（I）”等藥物治療。2019年復(fù)查冠脈造影后停用氯吡格雷?；颊呓?個(gè)月無(wú)誘因下反復(fù)出現(xiàn)頭暈、頭痛、胸悶，伴左后背疼痛，偶伴左手麻木感，多于勞累或活動(dòng)后出現(xiàn)，休息或舌下含服麝香保心丸10～15 min后緩解。3 d前上述癥狀再發(fā)，來(lái)我院就診；血糖升高10余年，現(xiàn)予“甘精胰島素10 IU 睡前皮下注射”；高血壓40余年，血壓最高達(dá)220/120 mmHg，現(xiàn)予“纈沙坦氨氯地平片（I） 1片， 1次/d”控制血壓，收縮壓控制在140 mmHg左右；否認(rèn)其他慢性病病史。入院診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、不穩(wěn)定型心絞痛、PCI術(shù)后、PTCA術(shù)后、心功能Ⅱ級(jí)（NYHA分級(jí)）；高血壓3級(jí)（極高危）；2型糖尿??；腔隙性腦梗死。

入院后治療經(jīng)過(guò)：給予抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、抑制心室重構(gòu)、控制血壓、血糖等對(duì)癥治療?；颊?月5日入院，腸溶阿司匹林片100 mg每日1次口服抗血小板聚集，阿卡波糖片50 mg，每日3次口服、甘精胰島素注射液8 IU每晚1次皮下注射控制血糖（8月7日調(diào)整為10 IU 每晚1次皮下注射）；8月6日開(kāi)始西格列汀二甲雙胍片（Ⅱ）50 mg/850 mg 1片每日2次口服控制血糖，注射用丹參多酚酸鹽100 mg每日1次靜脈滴注活血通絡(luò)緩解心絞痛。8月11日中午，患者胸前出現(xiàn)大面積紅疹，立即口服氯雷他定片10 mg并邀請(qǐng)藥師會(huì)診，高度懷疑西格列汀二甲雙胍片（Ⅱ）和注射用丹參多酚酸鹽，結(jié)合臨床表現(xiàn)，停用以上兩種藥物；8月11日15：30發(fā)現(xiàn)紅疹面積增大，立即外用爐甘石洗劑，口服鹽酸西替利嗪片10 mg，1 h后紅疹好轉(zhuǎn)。8月12日發(fā)現(xiàn)紅疹面積擴(kuò)大至前胸、后背、雙上肢及雙大腿，立即靜脈注射注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，外用爐甘石洗劑，鹽酸西替利嗪片10 mg每晚口服、依巴斯汀片10 mg每日1次口服處理。8月13日處理同前日。8月14日患者紅疹好轉(zhuǎn)。后續(xù)使用其他藥物，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表2 患者在院期間用藥情況匯總表

2 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

對(duì)照本例患者，應(yīng)用諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表進(jìn)行分析，按照表1中設(shè)計(jì)的問(wèn)題，回答及評(píng)分情況見(jiàn)表3。

表3 丹參多酚酸鹽引起皮膚紅疹的諾氏評(píng)估結(jié)果

關(guān)聯(lián)性分析：本例患者在住院期間服用了多種藥物，包括抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、抗高血壓、降糖藥等，獨(dú)立引發(fā)皮膚紅疹的因素較多。從病史描述中，比較容易得出該不良反應(yīng)ADR是由注射用丹參多酚酸鹽引起的判斷；但經(jīng)過(guò)量表的評(píng)估總得分為3分，屬于可能有關(guān)，表明該藥品的使用與不良反應(yīng)ADR間的必然聯(lián)系相對(duì)較弱，應(yīng)該歸屬于既不能夠被充分證實(shí)，又不能夠被完全否定的情況。另外，表3中有4項(xiàng)問(wèn)題給出的答案是未知，表明缺乏客觀的證據(jù)來(lái)確證注射用丹參多酚酸鹽與不良反應(yīng)ADR之間的因果關(guān)系。以“丹參多酚酸鹽”“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)和維普等數(shù)據(jù)庫(kù)2005—2020年醫(yī)藥期刊公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)丹參多酚酸鹽不良反應(yīng)的報(bào)道。剔除重復(fù)、不良反應(yīng)匯總分析、綜述以及文章中信息不全或藥品與ADR因果關(guān)系不強(qiáng)的個(gè)案報(bào)道，得到符合要求的個(gè)案報(bào)道14篇[8-21]。盡管注射用丹參多酚酸鹽的藥品說(shuō)明書(shū)中未明確提到該藥存在類(lèi)似不良反應(yīng)，但文獻(xiàn)報(bào)道中出現(xiàn)皮膚及附件相關(guān)損害的有33例，存在一定的相關(guān)性。

3 討論

藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)和分析是新藥開(kāi)發(fā)及上市后藥品安全監(jiān)測(cè)的一項(xiàng)重要工作，這項(xiàng)工作同樣是醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域之一，目前也已經(jīng)納入到了藥物警戒的范疇。按照WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心和中華人民共和國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》第六十三條第一款[22]的規(guī)定，藥品不良反應(yīng)是指正常劑量的藥品用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過(guò)量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。在使用常用劑量的藥品防治或診斷疾病過(guò)程中，因藥品本身的作用或藥品間相互作用而產(chǎn)生的與用藥目的無(wú)關(guān)而又不利于患者的各種反應(yīng)。

中華人民共和國(guó)相關(guān)法律規(guī)定[22]，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)。①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

新的藥品不良反應(yīng)，是指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)。說(shuō)明書(shū)中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說(shuō)明書(shū)描述不一致或更嚴(yán)重的，按照新的藥品不良反應(yīng)處理。

藥品不良反應(yīng)ADR的發(fā)生原因復(fù)雜，與藥品種類(lèi)繁多，藥理作用、用藥途徑不同，患者生理病例情況的差異等因素相關(guān)。分析本例患者入院后使用的藥物，導(dǎo)致該不良反應(yīng)ADR發(fā)生的原因可能有以下幾方面。

（1）藥物因素：注射用丹參多酚酸鹽，是中藥丹參經(jīng)過(guò)提取、濃縮后的多種水溶性酚酸類(lèi)成分的混合物，存在臨床使用后患者發(fā)生不適癥狀的報(bào)道[23]。一般來(lái)說(shuō)，中藥注射制劑都含有相當(dāng)高比例的鞣質(zhì)，此類(lèi)成分清除困難；另外，鞣質(zhì)成分能夠結(jié)合血漿蛋白中的氨基酸，誘發(fā)全身變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。另本研究中患者在院期間與注射用丹參多酚酸鹽存在8種合并用藥，在分析藥品不良反應(yīng)ADR也需要同時(shí)關(guān)注藥品之間的相互作用。

（2）機(jī)體因素：患者為老年男性，疾病情況復(fù)雜，有近20年的用藥史，屬于潛在不良反應(yīng)易發(fā)人群。

采用諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表按照10個(gè)醫(yī)學(xué)相關(guān)問(wèn)題比對(duì)實(shí)際案例，從分析、評(píng)估和確認(rèn)藥品使用與發(fā)生的ADR是否存在關(guān)聯(lián)性的過(guò)程中，能夠幫助研究人員發(fā)現(xiàn)及確認(rèn)藥品不良反應(yīng)，其中也包括罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表中第4題涉及到了藥品不良反應(yīng)研究中的再激發(fā)試驗(yàn)（Rechallenge Test）。通常來(lái)講，在藥品不良反應(yīng)或藥品不良事件的個(gè)案研究中，再激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果是確認(rèn)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但在實(shí)際臨床工作中，出于病理?yè)p害的不可逆性及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面的考慮，幾乎不可能作再激發(fā)試驗(yàn)，所以也不能對(duì)此類(lèi)問(wèn)題做出確定的結(jié)論。對(duì)于第5題涉及的內(nèi)容，臨床醫(yī)務(wù)人員很容易給出經(jīng)驗(yàn)性的主觀推斷，對(duì)最終結(jié)果的判斷產(chǎn)生干擾?；卮疬@一類(lèi)問(wèn)題時(shí)需要更加謹(jǐn)慎，全面考慮，與藥品不良反應(yīng)有關(guān)的因素均須逐一考慮，包括藥物、病理生理、患者類(lèi)型、性別、心理等。除了類(lèi)似環(huán)孢素等熟知的治療窗窄的藥品外，絕大多數(shù)藥品在正常劑量范圍使用是不做血藥濃度監(jiān)測(cè)的。因此對(duì)于第7題涉及的內(nèi)容，通常都是未知的回答。只有當(dāng)專(zhuān)門(mén)對(duì)某一藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行研究時(shí)，才可能做出是或否的回答。

與疾病本身的復(fù)雜性和多變性類(lèi)似，藥品的使用同樣存在交叉和隨機(jī)的復(fù)雜、多變情況。很難套用一種方法客觀、全面地對(duì)所有的不良反應(yīng)相關(guān)的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。有文獻(xiàn)報(bào)道，由于存在特殊生理病理改變，諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表就不適用藥物性肝損傷；必須采用專(zhuān)門(mén)的藥物性肝損傷因果性評(píng)估方法，如RUCAM評(píng)估法，更加合適、針對(duì)性更強(qiáng)，才能確保獲得更高可靠性和可重復(fù)性的結(jié)果[24]。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)依據(jù)如下：①用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系。②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型。③停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕。④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件。⑤反應(yīng)/事件是否可用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。

在不良反應(yīng)因果關(guān)系的5個(gè)評(píng)價(jià)原則中，前4項(xiàng)都選擇“是”，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)應(yīng)選“肯定”；前4項(xiàng)中有3項(xiàng)選擇“是”，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)應(yīng)選“很可能”；前4項(xiàng)中有2項(xiàng)選擇“是”，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)應(yīng)選“可能”。

本例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)正在使用疑似藥品，符合依據(jù)1；立即停藥后，靜脈注射注射甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg對(duì)癥治療，2 d后情況好轉(zhuǎn)；根據(jù)諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表中的分析和評(píng)價(jià)，沒(méi)有再次使用疑似藥品；其他藥品仍舊繼續(xù)使用，不良反應(yīng)沒(méi)有出現(xiàn)。另外，患者由此不良反應(yīng)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)；同時(shí)從諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表的得分情況，判斷很有可能是由注射用丹參多酚酸鹽引起的新的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

本例患者在用藥的第5天出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，屬于遲發(fā)型不良反應(yīng)，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有記載。這就提示醫(yī)務(wù)人員，在診療之前務(wù)必詳細(xì)詢問(wèn)患者既往史，是否存在食物、藥物過(guò)敏史以及過(guò)敏性疾病等。假使出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，醫(yī)務(wù)人員務(wù)必沉著冷靜，積極做好患者的救治工作。第一時(shí)間向患者的家屬就不良反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等情況進(jìn)行有效溝通。同時(shí)，藥學(xué)人員需要充分利用諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表，將藥學(xué)知識(shí)與臨床思維能力及循證醫(yī)學(xué)原則相結(jié)合，從疾病情況和用藥史分析，搜尋臨床癥狀與在用藥品的相關(guān)性證據(jù)，為臨床提供藥學(xué)建議。

應(yīng)用諾氏（Naranjo"s）評(píng)估量表，評(píng)價(jià)和分析藥品的使用和出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)是否具有相關(guān)性，具有簡(jiǎn)單直觀，易于判斷，評(píng)價(jià)結(jié)果科學(xué)，效果顯著等特點(diǎn)。臨床藥師通過(guò)分析匯總不同類(lèi)別的病例，將掌握的藥學(xué)知識(shí)融會(huì)到疾病知識(shí)和臨床路徑中，藥學(xué)思維理論緊密結(jié)合臨床藥物治療實(shí)踐，發(fā)揮“懂醫(yī)精藥”特長(zhǎng)，更好地服務(wù)患者和臨床工作。