羅麗萍 胡珊 仝慧敏 黃楠 李曉倩 李麗娜余飛燕 吳波 程艷

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院1核醫(yī)學科，2磁共振影像科，4泌尿外科（太原030001）；3山西醫(yī)科大學口腔醫(yī)學院（太原030001）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）屬于常見惡性腫瘤，早期臨床癥狀不典型，近70%的患者初診時已發(fā)生遠處骨轉(zhuǎn)移，導致骨痛、病理性骨折等骨骼相關事件，是造成全球癌癥相關死亡的主要原因［1］。早期明確患者PCa 骨轉(zhuǎn)移有助于治療工作的盡早開展，對提高臨床療效、改善生活質(zhì)量與降低病死率意義極大。目前核素骨掃描是臨床判斷骨轉(zhuǎn)移公認的首選方法，其敏感性較高，但特異性欠佳［2］。本研究探討該中心51 名PCa 患者的年齡、總前列腺特異性抗原（total prostate specific anti?gen，tPSA）、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen，fPSA）、Gleason 評分對全身骨轉(zhuǎn)移的診斷價值，同時從患者水平比較MRI 與核素骨掃描對骨盆區(qū)域骨轉(zhuǎn)移的診斷價值，以期為臨床提供一種更準確的診斷參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析2018年1月至2020年1月于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院確診的51 例PCa 患者資料。選取標準：經(jīng)手術或穿刺活檢病理證實PCa，測量PSA，接受核素骨掃描、且近期行骨盆MRI 檢查，診斷資料完整者。排除標準：其他惡性腫瘤病史，PSA 化驗前3 ～5 d 內(nèi)接受直腸指診等醫(yī)療操作，合并急慢性泌尿系感染史、尿儲留者。

1.2 診斷標準符合以下任何一項骨轉(zhuǎn)移病灶的臨床標準者均可納入骨轉(zhuǎn)移組：（1）存在穿刺或手術的病理學依據(jù)；（2）存在兩種及以上的影像學方法都診斷骨轉(zhuǎn)移灶；（3）可疑病灶間隔6 個月經(jīng)骨掃描、MRI 或CT 隨訪，病灶增大呈明顯進展或積極治療后病灶明顯減小呈緩解狀態(tài)者［3］。

核素骨掃描診斷標準：病變部位放射性明顯高于健側及鄰近正常組織，或累及多個部位，且僅符合腫瘤骨轉(zhuǎn)移；MRI 診斷標準：病灶于不同序列上所呈現(xiàn)出的信號存在較大的差別，T1 加權呈低信號，其他加權呈高信號或高低混雜信號，增強掃描呈明顯強化［4］。

1.3 儀器與方法核素骨掃描：儀器為西門子Symbia T6 雙探頭單光子發(fā)射斷層顯像?X 線計算機體層成像（single?photon emission computed tomog?raphy/computed tomography，SPECT?CT）儀，選用低能高分辨率準直器。在專業(yè)醫(yī)師指導下，排除禁忌癥后經(jīng)肘靜脈注射骨顯像劑99Tcm?亞甲基二膦酸鹽（99Tcm?Methylenediphosphonate，99Tcm?MDP）740 ～1 110 MBq（20 ～30 mCi），囑其飲水1 000 mL 以上，3 h 排空膀胱后掃描全身骨掃描，掃描速度為15 ～25 cm/min。亦可確定感興趣區(qū)后行局部SPECT/CT 斷層融合顯像，SPECT 采集矩陣128 × 128，CT采集矩陣512×512，層厚5 mm。

MRI：采用西門子3.0T HDx 磁共振成像設備，用體線圈掃描，8 mm 層厚，10 mm 層間距。掃描序列包括T1WI、脂肪抑制T2WI、非脂肪抑制T2WI 及DWI，部分行增強掃描，對比劑采用Gd?DTPA。DWI檢查使用單次激發(fā)EPI 序列，b 值為1 500 s/mm2，矩陣256 × 256，NEX 6 次。檢查前囑病人適度充盈膀胱，仰臥位，掃描層面位于恥骨聯(lián)合上方。

兩名資深放射科及核醫(yī)學科醫(yī)生在了解患者臨床病史但各影像檢查信息互不參考的情況下對MRI 及全身骨掃描圖像的骨盆區(qū)域（雙側髂骨、髖臼、恥骨、坐骨、L4?5 椎體及骶尾骨）進行盲法分析，判斷是否存在骨轉(zhuǎn)移，見圖1。

1.4 PSA 檢測清晨空腹抽取靜脈血3 mL，采用羅氏化學發(fā)光法檢測血tPSA（正常：0 ～4 ng/mL）與fPSA（正常：0 ～0.65 ng/L）。

1.5 Gleason 病理評分標本送病理科處理后由專職病理科醫(yī)師閱片，按國際泌尿病理協(xié)會規(guī)定的Gleason 分級系統(tǒng)［5］分為低危組（≤6）、中危組（＝7）和高危組（≥8）。

1.6 統(tǒng)計學方法使用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)均為計量資料，以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；MRI 與骨掃描的診斷價值用χ2檢驗。P＜0.05 差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料共納入51 例PCa 患者，平均年齡、tPSA、fPSA 及Gleason 評分分別為（72.29±1.04）歲、（314.04 ± 117.48）ng/mL、（45.53 ± 13.39）ng/mL，8.06 ± 0.16。所有患者MRI 與核素骨掃描的檢查時間間隔為（9.57±8.67）d，中位數(shù)為6 d。

圖1 骨掃描、MRI 診斷骨轉(zhuǎn)移骨盆區(qū)域骨轉(zhuǎn)移Fig.1 Diagnosis of bone metastasis in pelvic area by bone scintigraphy and MRI

2.2 年齡、tPSA、fPSA、Gleason評分診斷PCa全身骨轉(zhuǎn)移的價值分析PCa患者依據(jù)診斷標準分骨轉(zhuǎn)移者24 例（47.06%）與非骨轉(zhuǎn)移者27 例（52.94%）。其中，單一轉(zhuǎn)移灶者4 例（16.67%），分別位于骨盆（2例）、胸椎及肋骨；兩處轉(zhuǎn)移病灶者3例（12.5%）；多處轉(zhuǎn)移灶者有17 例（70.83%）。兩組間年齡的差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.104）；骨轉(zhuǎn)移組具有較高的tPSA、fPSA 及Gleason 評分，其差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

tPSA、fPSA對PCa骨轉(zhuǎn)移診斷的ROC曲線分析顯示，tPSA 的最佳診斷臨界值為68.59 ng/mL，診斷敏感度和特異度分別為75.00%和81.50%；fPSA 的最佳臨界值為6.42 ng/mL，此時敏感度和特異度分別為83.30%和81.50%（圖2、表2）。

2.3 MRI 和核素骨掃描診斷骨盆區(qū)域骨轉(zhuǎn)移確診臨床骨轉(zhuǎn)移的24 例患者中2 例僅存在骨盆區(qū)域外的骨轉(zhuǎn)移灶（分別于第8 胸椎、第6 前肋骨）。MRI 確診骨轉(zhuǎn)移21 例，核素骨掃描診斷的患者為24 例。以臨床診斷為金標準，MRI、核素骨掃描及二者聯(lián)合診斷骨盆區(qū)域骨轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性、準確度均具有統(tǒng)計學意義（χ2= 32.616、29.861、28.068，P＜0.05，表3）。MRI 與核素骨掃描診斷準確度的差異不具有統(tǒng)計學意義（表4）；此外Kappa檢驗發(fā)現(xiàn)：二者診斷骨轉(zhuǎn)移的一致性水平較強（Kappa=0.643，P＜0.05）。

表1 PCa 骨轉(zhuǎn)移組與非骨轉(zhuǎn)移組組間比較Tab.1 Comparison between PCa bone metastasis group and non?bone metastasis group ±s

表1 PCa 骨轉(zhuǎn)移組與非骨轉(zhuǎn)移組組間比較Tab.1 Comparison between PCa bone metastasis group and non?bone metastasis group ±s

變量年齡（歲）tPSA（ng/mL）fPSA（ng/mL）Gleason 評分低危組中危組高危組骨轉(zhuǎn)移組（n=24）70.50±1.46 601.19±237.83 89.39±25.81 0（0）3（12.50）21（87.50）非骨轉(zhuǎn)移組（n=27）73.89±1.43 58.80±18.30 6.55±1.87 5（18.52）10（37.04）12（44.44）P 值0.104＜0.05＜0.05＜0.05

圖2 tPSA、fPSA 診斷PCa 骨轉(zhuǎn)移的ROC 曲線Fig.2 The ROC Curve of tPSA and fPSA in diagnosis of bone metastasis of PCa

表2 tPSA、fPSA 對PCa 骨轉(zhuǎn)移的ROC 曲線結果Tab.2 ROC curve results of tPSA and fPSA in bone metastasis of PCa例（%）

3 討論

PCa 是常見的男性惡性腫瘤，發(fā)病率居第二，病死率排第五，隨著我國人口老齡化及生活方式的改變，發(fā)病率及病死率仍不斷上升［6-7］。前列腺組織與低位腰椎間存在Batson 靜脈叢，與肋間靜脈、腔靜脈交通廣泛，PCa 易轉(zhuǎn)移到富含血管的承重骨，以低位腰椎、骨盆最為常見［8］。PCa 生長緩慢且隱匿，患者因骨痛就診時多步入晚期，因此骨轉(zhuǎn)移的早期明確，對選擇治療方案及改善預后意義重大［9］。

表3 對比金標準，MRI、核素骨掃描及二者聯(lián)合對PCa 骨盆區(qū)域骨轉(zhuǎn)移的診斷價值Tab.3 The diagnostic value of MRI，bone scintigraphy and their combination in PCa pelvic bone metastasis compared with the gold standard

表4 核素骨掃描與MRI 對PCa 骨盆區(qū)域骨轉(zhuǎn)移的診斷效能比較Tab.4 Comparison of bone scintigraphy and MRI in the diagnosis of bone metastasis in PCa pelvic area 例

理論上骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷金標準是病理組織學檢查，但穿刺活檢骨盆、椎骨有創(chuàng)傷性和危險性，臨床多根據(jù)循證醫(yī)學原則，采用臨床病史同多種影像學資料結合輔以隨訪的診斷標準。MRI 是評價骨髓浸潤的首選工具，診斷骨轉(zhuǎn)移灶擁有極好的敏感性（96%）與特異性（98%）［10］，但早期應用的臨床收益并不明確，大多數(shù)中心骨轉(zhuǎn)移的篩查診斷主要依賴全身骨顯像，其可檢測95%以上的骨轉(zhuǎn)移灶。本研究51 例PCa 患者分骨轉(zhuǎn)移組24 例與非骨轉(zhuǎn)移組27例，既往研究［11-12］對年齡與PCa 骨轉(zhuǎn)移的關系尚不統(tǒng)一，本研究骨轉(zhuǎn)移組的年齡小于非骨轉(zhuǎn)移組，與低齡患者骨組織微環(huán)境更利于腫瘤細胞生長有關，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.104）。

Gleason 評分是最常用的PCa 病理分級系統(tǒng)，與生物學行為及預后關聯(lián)密切，臨床常用來評估腫瘤浸潤范圍、分期、淋巴結及遠處轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)PCa 骨轉(zhuǎn)移的比例與Gleason 評分呈正相關［13］；2017年國立綜合癌癥網(wǎng)絡臨床實踐指南推薦Gleason 評分≥8 分時［14］考慮骨轉(zhuǎn)移，建議行骨掃描。本研究高危組骨轉(zhuǎn)移者21 例（87.50%），無骨轉(zhuǎn)移者僅12 例（44.44%），且骨轉(zhuǎn)移組中Gleason 評分均值明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）。

PSA 是前列腺腺上皮分泌的血清糖蛋白，是目前診斷PCa 的公認腫瘤標志物。正常前列腺導管系統(tǒng)作為屏障可維持血清PSA 的正常水平，炎癥或腫瘤惡變時屏障作用破壞使PSA 釋放入血，PSA 值與PCa 骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關［13］。既往研究［15-16］發(fā)現(xiàn)PCa 骨轉(zhuǎn)移組的tPSA、fPSA 水平顯著高于非骨轉(zhuǎn)移組，是診斷骨轉(zhuǎn)移的有力指標（AUC = 0.820、0.829）。本研究tPSA、fPSA 于骨轉(zhuǎn)移組均明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組（P＜0.05），當分別取界值68.59 ng/mL、6.42 ng/mL 時，診斷PCa 骨轉(zhuǎn)移的效能最佳，敏感性和特異性分別為75.00%和81.50%、83.30%和81.50%。

核素骨掃描可對全身骨骼一次性顯像，轉(zhuǎn)移病灶的檢出率為95% ～97%，表現(xiàn)為病灶異常顯像劑濃聚，呈點狀、條狀或不規(guī)則狀，特征表現(xiàn)為全身骨骼“超級影像”，是臨床判斷PCa 骨轉(zhuǎn)移的首選方法。MRI 作為形態(tài)學成像方式，掃描速度快、組織分辨率高、定位精確且無電離輻射，可顯示局限于骨髓腔內(nèi)無骨皮質(zhì)受損的病灶，對診斷早期骨轉(zhuǎn)移很敏感［17］。骨轉(zhuǎn)移時受侵骨組織的脂肪和水含量增高，病灶區(qū)腫瘤細胞取代脂肪組織T1WI 呈低或混雜信號；T2WI 和抑脂序列成骨性病變呈略低或等信號，周圍多有高信號帶環(huán)繞，溶骨性病變因周圍細胞水腫呈高信號；DWI 呈骨髓腔內(nèi)斑片樣高信號［18］。全身T1WI、短時反轉(zhuǎn)恢復、高b 值DWI 及其序列的任意組合均具有很高的骨轉(zhuǎn)移瘤診斷準確率［19］，CHEN 等［20］發(fā)現(xiàn)全身MRI 診斷PCa 骨轉(zhuǎn)移的AUC 明顯高于全身骨顯像（0.778vs.0.634）；沈國華等［21］經(jīng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)MRI 診斷PCa骨轉(zhuǎn)移顯著優(yōu)于骨顯像（AUC：0.9901vs.0.6241），均表明MRI 診斷PCa 骨轉(zhuǎn)移的優(yōu)越性。

本研究骨轉(zhuǎn)移者24 例，病灶以骨盆、中軸骨為主，其中骨盆區(qū)域轉(zhuǎn)移者22 例。該研究骨掃描診斷骨轉(zhuǎn)移存在一定的假陰性（許多退行性變、炎癥感染等也表現(xiàn)放射性濃聚）及假陰性（單純的溶骨性轉(zhuǎn)移灶增長迅速或代謝緩慢）病例。MRI 診斷骨轉(zhuǎn)移亦如此，可能與僅掃描骨盆相關。分析發(fā)現(xiàn)MRI 診斷PCa 骨轉(zhuǎn)移的敏感性比骨掃描低，但特異性高，與李倩倩等［4］結果相仿；兩者對骨轉(zhuǎn)移的診斷準確度均很高（P= 0.547），診斷一致性水平亦較強（Kappa 值= 0.643）；此外，二者聯(lián)合診斷的敏感性及陰性預測值均高于單一診斷，表明二者診斷PCa 骨轉(zhuǎn)移雖各有優(yōu)勢，但準確度高且一致性強，聯(lián)合診斷可早期發(fā)現(xiàn)病灶，有效排除骨轉(zhuǎn)移風險。目前全身MRI 掃描成本高，未廣泛用于臨床，而局部MRI 掃描視野小，易漏診；核素骨掃描作為高敏感性的全身成像技術，可首選進行全身骨骼的診斷，疑診時行局部MRI 進一步證實或評價骨質(zhì)破壞程度及軟組織浸潤范圍。

本研究有以下不足：此為單中心回顧性研究且樣本量少，后期需擴大樣本量；此研究僅針對骨盆區(qū)域研究，可能致結果偏倚，若針對全身系統(tǒng)性比較結果將更為精確。

綜上，tPSA、fPSA 和Gleason 評分是明確PCa 骨轉(zhuǎn)移的危險因素，其水平增高對預測PCa 骨轉(zhuǎn)移有較好的指示意義，特別是當tPSA＞68.59ng/ml、fPSA＞6.42ng/ml 且Gleason 評分＞8 分時診斷價值更大；同時針對骨盆區(qū)域，發(fā)現(xiàn)MRI 和骨掃描診斷PCa 骨轉(zhuǎn)移各有優(yōu)勢，于臨床實踐中聯(lián)合使用，實現(xiàn)優(yōu)勢互補可實現(xiàn)PCa 患者骨轉(zhuǎn)移的早期精確診斷。