孟俏

（江蘇省徐州市新沂市人民醫(yī)院住院部 腫瘤放療科，江蘇 徐州 221400）

0 引言

肺癌發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤首位，數(shù)據(jù)顯示，肺癌5年生存率僅為15%，60%的肺癌確診時已處于晚期，失去手術(shù)機(jī)會，如何提高這部分患者治療效果并延長生存期已成為全世界共同面臨的醫(yī)學(xué)難題[1]。腺癌是肺癌最常見病理類型，對于晚期患者，含鉑雙藥化療是傳統(tǒng)一線化療方案，但療效并不理想。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮因子（VEGF）抑制劑貝伐珠單抗具有明確抗腫瘤血管生成作用，與含鉑雙藥組成的方案已成為NCCN指南推薦的一線治療方案[2-3]。我們擬研究貝伐珠單抗聯(lián)合化療對晚期肺腺癌的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料。選取2017年8月至2020年7月我院Ⅲb～Ⅳ期晚期肺腺癌患者共72例，隨機(jī)分為兩組，觀察組36例，其中男22例，女14例，年齡35～74歲，平均（51.4±6.8）歲；對照組36例，其中男21例，女15例，年齡34～75歲，平均（51.6±7.0）歲。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)。①病理為肺腺癌且有可測量病灶；②臨床分期為Ⅲb-Ⅳ期；③ECOG評分≤2分；④肝腎功能正常；⑤入組前未行抗腫瘤治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)。①嚴(yán)重肝腎功能異常；②臨床分期為Ⅰ～Ⅲa期；③預(yù)計生存期＜3月；④年齡＞75歲；⑤不可控高血壓；⑥有出血史或凝血功能異常。

1.4 治療方法。觀察組：貝伐珠單抗7.5 mg/kg d1+培美曲塞500 mg/m2d2+順鉑25 mg/m2d2-4；對照組：培美曲塞500 mg/m2d1+順鉑25 mg/m2d1-3。兩組均用藥3周為一個周期。

1.5 研究指標(biāo)。治療4周期后按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）例數(shù)，客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總數(shù)×100%。治療期間定期檢測兩組血常規(guī)、生化全項、凝血功能，每日測量血壓并觀察有無出血、脫發(fā)、胃腸道癥狀等藥物不良反應(yīng)。治療后采用電話隨訪，統(tǒng)計1年內(nèi)生存例數(shù)，計算1年生存率。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析。通過SPSS 20.0進(jìn)行分析，應(yīng)用χ2檢驗，以P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組ORR及DCR比較。觀察組ORR及DCR均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組ORR及DCR比較（n，%）

2.2 兩組藥物不良反應(yīng)比較。觀察組高血壓和出血不良反應(yīng)率高于對照組（P＜0.05），其他不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不影響治療進(jìn)程。高血壓經(jīng)降壓藥治療后控制良好，出血主要表現(xiàn)為鼻出血、牙齦出血及咯血，應(yīng)用止血藥物后好轉(zhuǎn)，見表2。

2.3 兩組1年生存率比較。觀察組1年生存率為58.33%（21/36），對照組1年生存率為30.56%（11/36），兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.625，P=0.018）。

3 討論

由于人們對查體重視程度不夠以及目前醫(yī)療技術(shù)對早期肺癌缺乏有效的篩查手段，大部分肺癌發(fā)現(xiàn)時已處于病情晚期。晚期肺癌由于腫瘤出現(xiàn)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，預(yù)后往往較差，這部分患者生存期僅4～6個月，已失去了手術(shù)指征，對于晚期肺腺癌，含鉑的全身化療仍是治療的主要方式，但化療有效率不足35%，并且近年來化療有效率并無明顯增加，增加化療藥物劑量及種類也不能帶來治療獲益，因此臨床需要一種新的治療模式提高療效[4]。早在20世紀(jì)70年代，F(xiàn)olkman等發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤往往出現(xiàn)血管增生異常，新生血管是導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的重要因素，因此抑制腫瘤新生血管生成成為治療惡性腫瘤的重要方向[5]。腫瘤組織中VEGF大量表達(dá)，而VEGF是造成血管異常再生的重要相關(guān)因子，其原理是通過作用于腫瘤血管內(nèi)皮促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移。貝伐珠單抗作為一種抗VEGF藥物，可阻斷內(nèi)源性VEGF與受體結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，關(guān)閉信號通路，阻止腫瘤血管異常再生，同時保持正常血管功能。而且與化療藥物同時治療晚期肺腺癌時，貝伐珠單抗通過增加血管通透性及降低組織間壓使化療藥物更容易滲入腫瘤組織，明顯提高化療藥物抗腫瘤效果[6]。

表2 兩組藥物不良反應(yīng)比較

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR及DCR均高于對照組（P＜0.05）。觀察組1年生存率為58.33%，高于對照組的30.56%（P＜0.05）。說明貝伐珠單抗聯(lián)合化療可發(fā)揮協(xié)同作用，使晚期肺腺癌患者獲益。作為一種新生藥物，其藥物毒副作用也是眾多學(xué)者關(guān)注的焦點，研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗主要不良反應(yīng)為高血壓及出血，這是因為VEGF-A可促進(jìn)機(jī)體一氧化氮的產(chǎn)生，而一氧化氮是重要的擴(kuò)血管物質(zhì)，貝伐珠單抗通過抑制VEGF-A使體內(nèi)一氧化氮含量降低，前列腺素合成增加，血管發(fā)生收縮和硬化，從而造成血壓升高；貝伐珠單抗不但能抑制腫瘤血管生成，而且對正常組織血管也可發(fā)生不良影響，通過抑制VEGF破壞血管正常結(jié)構(gòu)，使小血管破裂從而發(fā)生出血[7-8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組高血壓和出血不良反應(yīng)率高于對照組（P＜0.05），其他不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者高血壓及出血等不良反應(yīng)均得到明顯控制，順利完成治療，說明貝伐珠單抗聯(lián)合化療安全性良好。

總之，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌達(dá)到較高的ORR、DCR及1年生存率，治療效果佳，耐受性良好，可作為晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。