張 浩，高 靜，柏丁兮，劉銳芮，鐘懿珠，梁 蕓

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是一種與年齡相關(guān)的眼底黃斑區(qū)的變性類疾病，患者常表現(xiàn)為雙眼先后或者同時發(fā)病，視力呈進(jìn)行性、不可逆性損害，是導(dǎo)致50歲以上老年人失明及中心性盲的重要原因之一。隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生水平的不斷發(fā)展和老年人口的增加，我國ARMD患病率也呈逐漸增高的趨勢[1]，ARMD患者已超過4000萬[2]，現(xiàn)已躍居為我國老年人第三大致盲原因[3]。ARMD導(dǎo)致的視功能損害不僅嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量[4]，而且至今尚無有效的預(yù)防和干預(yù)措施，給患者及其家庭帶來沉重的心理困擾和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。為了探討有效的預(yù)防和干預(yù)措施，減少ARMD的發(fā)生，許多研究者對ARMD的危險因素展開了研究；但由于受研究對象、樣本類型、地域及研究類型等因素的影響，得出的結(jié)果不盡相同?，F(xiàn)有研究表明，除年齡是其公認(rèn)的獨立危險因素外[6]，不同研究者對ARMD其他危險因素還有較大的爭議[7-8]。因此，本文通過檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于我國人群ARMD危險因素的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，探討影響我國人群ARMD的有關(guān)因素，為今后ARMD的防治工作提供參考依據(jù)。

1資料和方法

1.1資料納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隊列研究、病例-對照研究。(2)研究對象：經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組制定的《老年性黃斑變性臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]或國際年齡相關(guān)性黃斑病變分級系統(tǒng)[10]證實的年齡相關(guān)性黃斑變性患者。(3)暴露因素：ARMD的危險因素。(4)結(jié)局指標(biāo)：各種可能相關(guān)的危險因素所導(dǎo)致的ARMD。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)會議文獻(xiàn)；(2)數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(4)非中、英文文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)中國人群ARMD危險因素的研究，檢索時間均從建庫至2019-12。檢索策略采取主題詞和自由詞相結(jié)合。英文關(guān)鍵詞包括：Retinal Degeneration、Macular Degeneration、Age Related Maculopath、Retinal Degenerationrisk factors、related factors、influence factor、predictors、factors、China、Chinese、Mainland China等；中文關(guān)鍵詞包括：視網(wǎng)膜變性、黃斑變性、黃斑水腫、濕性黃斑變性、年齡相關(guān)性黃斑變性、危險因素、影響因素、預(yù)測因素、原因、相關(guān)性等。

1.2.2文獻(xiàn)篩選與資料提取文獻(xiàn)的篩選與數(shù)據(jù)提取由2名研究者獨立進(jìn)行并交叉核對，如遇分歧，則通過2名研究者討論或由第三方仲裁解決。文獻(xiàn)篩選時首先按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容包括：(1)納入文獻(xiàn)的基本信息，包括論文題目、第一作者、研究地區(qū)、樣本量等；(2)納入研究的基本信息，包括研究人群年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨訪時間等；(3)質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素；(4)所關(guān)注的危險因素和結(jié)果測量的數(shù)據(jù)。

1.2.3納入研究的偏倚風(fēng)險評價由2名研究者獨立按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(New Castle-Ottawa scale，NOS)的8個條目進(jìn)行納入研究的質(zhì)量評價。在文獻(xiàn)質(zhì)量評價過程中如有意見不一致，則由2名研究者協(xié)商或第三方仲裁解決。NOS量表由3個維度8個條目組成，滿分為9分。其包括研究對象選擇4個條目(4分)、組間的可比性1個條目(2分)、結(jié)果/暴露因素測量3個條目(3分)，將評分<4分定義為低質(zhì)量研究，4～6分定義為中等質(zhì)量研究，≥7分則為高質(zhì)量研究。得分越高表示偏倚風(fēng)險越低[11]。

統(tǒng)計學(xué)分析：Meta分析采用RevMan 5.3軟件。統(tǒng)計結(jié)果采用比值比(odds ratio,OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示。Meta分析采用倒方差法對OR進(jìn)行合并。納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性采用χ2檢驗進(jìn)行分析(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)，并根據(jù)I2值評價異質(zhì)性大小，當(dāng)P>0.10且I2≤50%，表明各研究結(jié)果的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.10，I2>50%，表明研究結(jié)果具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若數(shù)據(jù)不能進(jìn)行效應(yīng)量合并，則采用描述性分析解釋結(jié)果。當(dāng)單個危險因素分析納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇，采用RevMan5.3軟件漏斗圖并結(jié)合Begg檢驗的定量分析結(jié)果，評價納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果計算機(jī)檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)4301篇，通過初篩排除、閱讀全文后最終納入27個研究，其中23個病例對照研究[12-34]進(jìn)行Meta分析，4個隊列研究[35-38]進(jìn)行描述性分析，共計204 767例研究對象；文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

2.2納入文獻(xiàn)的一般特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入文獻(xiàn)的一般特征及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1吸煙共納入10項研究[13,16-19,22,25,28,31,33]。各研究結(jié)果的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.29，I2=17%)，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：吸煙是ARMD的危險因素[OR=2.30，95%CI(1.95，2.71)，P<0.0001](圖2)。

圖2 吸煙對ARMD影響的Meta分析。

2.3.2高血壓共納入6項研究[13,16,21-23,25]。各研究結(jié)果具有異質(zhì)性(P=0.0006，I2=77%),則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：高血壓是ARMD的危險因素[OR=1.55，95%CI(1.23，1.95)，P=0.0002]，見圖3。采用逐個剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，但前后Meta分析結(jié)果無顯著差異，表明合并結(jié)果穩(wěn)定(表2)。

圖3 高血壓對ARMD影響的Meta分析。

表2 高血壓指標(biāo)的敏感性分析

2.3.3 HTRA1 rs11200638共納入4個病例對照研究[24,28-29,32]。各研究結(jié)果具有異質(zhì)性(P=0.04，I2=64%),則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：HTRA1 rs11200638是ARMD的危險因素[OR=4.35，95%CI(2.53，7.48)，P<0.0001]，見圖4。采用逐個剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)剔除Zhuang等[32]的研究時異質(zhì)性明顯降低(P=0.49,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：[OR=5.73，95%CI(3.65，9.00)，P=0.0001]。表明Zhuang等[32]的研究是異質(zhì)性的主要來源，但前后Meta分析結(jié)果無顯著差異，表明合并結(jié)果穩(wěn)定(表3)。

圖4 HTRA1 rs11200638對ARMD影響的Meta分析。

表3 HTRA1 rs11200638指標(biāo)的敏感性分析

2.3.4 CFH Y402H共納入7項研究[12,23,26-28,30,34]。各研究結(jié)果的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.66，I2=0%)，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：CFH Y402H是ARMD的危險因素[OR=3.28，95%CI(2.51，4.28)，P<0.00001]，見圖5。

圖5 CFH Y402H對ARMD影響的Meta分析。

2.3.5 LOC387715 rs10490924共納入4項研究[14-15,20,29]。各研究結(jié)果具有異質(zhì)性(P=0.03，I2=66%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：LOC387715 rs10490924是ARMD的危險因素[OR=7.09，95%CI(3.48，14.44)，P<0.00001]，見圖6。采用逐個剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)剔除吳琳等[20]的研究時異質(zhì)性明顯降低(P=0.16，I2=46%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：[OR=8.67，95%CI(5.27，14.27)，P<0.00001]。表明吳琳等[20]的研究是異質(zhì)性的主要來源，但前后Meta分析結(jié)果無顯著差異，表明合并結(jié)果穩(wěn)定(表4)。

圖6 LOC387715 rs10490924對ARMD影響的Meta分析。

表4 LOC387715 rs10490924指標(biāo)的敏感性分析

2.4描述性分析結(jié)果納入4個隊列研究[35-38]，均為英文文獻(xiàn)，共涉及5個危險因素。因無法合并數(shù)據(jù)，故進(jìn)行描述性分析。He等[35]研究表明糖尿病性視網(wǎng)膜病變與發(fā)生濕性ARMD[HR=3.42，99%CI(1.48，7.90)，P<0.001]和干性ARMD[HR=3.89，99%CI(1.35，11.23)，P=0.001]的風(fēng)險獨立相關(guān)；Ho等[36]研究表明在5a隨訪期內(nèi)白內(nèi)障手術(shù)與ARMD發(fā)病存在流行病學(xué)證據(jù)[HR=2.68，95%CI(1.55，4.66)，P<0.001]；Change等[37]研究表明長期暴露于NO2或CO的環(huán)境中會顯著增加ARMD的發(fā)生風(fēng)險，其結(jié)果分別為[HR=1.91，95%CI(1.64，2.23)，P<0.001]，[HR=1.84，95%CI(1.5，2.15)，P<0.001]；Wu等[38]研究表明慢性HBV感染的患者患任何類型的ARMD的風(fēng)險是未感染者的2倍，并且HBV感染使ARMD病程縮短了0.9a[HR=1.41，95%CI(1.23，1.63)，P<0.001]。

2.5發(fā)表偏倚評價本研究通過采用Revman5.3軟件繪制漏斗圖(圖7)，并結(jié)合Begg檢驗對納入文獻(xiàn)≥10篇的單個危險因素進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。結(jié)果顯示，吸煙：Z=1.77，P=0.076，說明發(fā)表偏倚較小。

圖7 吸煙指標(biāo)的Meta分析漏斗圖。

3討論

3.1納入研究的方法學(xué)質(zhì)量分析最終納入的23個病例-對照研究中，21項的研究質(zhì)量評價得分≥6分，僅有2項得分為5分，表明文獻(xiàn)總體質(zhì)量在中等及以上。其中19項[12-19,21-25,27-31,33]研究保證了病例組與對照組年齡的基線水平無統(tǒng)計學(xué)差異；1項研究[19]的病例組與對照組樣本量均>450例，且來源于全國12個大城市的16家三甲醫(yī)院眼科；1項研究[13]未明確闡述樣本來源所屬地域。納入的4項[35-38]隊列研究中，研究質(zhì)量評價得分均≥6分，表明文獻(xiàn)總體質(zhì)量在中等及以上，所有研究均明確了研究對象的來源和資料收集時間，說明了隨訪時間；但4項隊列研究均來自于臺灣省，可能存在地域的選擇偏倚。

3.2危險因素本研究中吸煙是ARMD的危險因素，與曉琴等[39]、戚沆等[40]研究結(jié)果一致。主要是香煙中含有大量潛在的氧化劑，如焦油、NO、CO等能引起組織氧化損傷，即通過氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激黃斑區(qū)，從而增加ARMD的發(fā)生風(fēng)險；長期吸煙還能激活α-腎上腺素能受體，使眼部血管收縮，導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流減少，進(jìn)而影響視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞碎片清除，最終導(dǎo)致其在Bruch膜上沉積，也會引起ARMD的發(fā)生。吸煙作為最重要的可修正因素，在日常生活中醫(yī)務(wù)工作人員應(yīng)積極講解吸煙所帶來的危害，倡導(dǎo)吸煙人群戒煙。本研究中高血壓病是ARMD的危險因素，與佟甜等[41]的研究結(jié)果一致。這可能與患者長期血壓升高使動脈管壁增厚、動脈硬化，導(dǎo)致眼部組織血流減少，視網(wǎng)膜缺血缺氧從而損傷視網(wǎng)膜色素上皮層，促使ARMD發(fā)病及加重[42]。因此，醫(yī)務(wù)工作人員及家屬要重點評估高血壓患者的血壓控制情況，及時做好藥物服用情況及血壓的監(jiān)測。研究表明，ARMD的發(fā)生是由環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果，遺傳與ARMD的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)聯(lián)[43]。本研究發(fā)現(xiàn)HTRA1 rs11200638基因是ARMD的又一危險因素，這與李武靚等[24]研究結(jié)果一致，可能是HTRA1編碼一種熱休克絲氨酸蛋白酶，在人體的視網(wǎng)膜中進(jìn)行表達(dá)，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖的變性，利于多種變異的蛋白酶進(jìn)入眼部組織；但其蛋白變異可能會破壞Burch膜的完整性，更利于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管透過細(xì)胞外基質(zhì)侵入視網(wǎng)膜，從而導(dǎo)致ARMD的發(fā)生[44]。本研究發(fā)現(xiàn)，CFH Y402H基因是其危險因素，與既往研究結(jié)果一致[30,34]。這可能與Y402H基因是補體因子H基因中最常見的危險變異體，其變異可能會改變視網(wǎng)膜色素上皮及脈絡(luò)膜層CFH與C反應(yīng)蛋白的親和力，降低了自身對補體活化的抑制能力，造成對與補體相關(guān)的脈絡(luò)膜血管、Burch膜的損害，從而導(dǎo)致ARMD發(fā)生[45]。LOC387715基因也是我國人群ARMD的危險因素，這與吳琳[20]、Xu等[29]研究結(jié)果一致。該基因型是位于人類染色體10q26.13上的一個假定基因，其SNPrs10490924基因是一個有關(guān)聯(lián)性的遺傳標(biāo)記，會導(dǎo)致伴有鄰近區(qū)域的ARMD發(fā)生致病變異[46]。其功能變異會產(chǎn)生一種線粒體蛋白，導(dǎo)致相關(guān)的線粒體能量代謝和動態(tài)平衡被破壞，產(chǎn)生反應(yīng)性氧化物，使細(xì)胞產(chǎn)物堆積，進(jìn)而損害眼部組織功能[15]，從而增加ARMD的發(fā)生風(fēng)險。

DR與ARMD的發(fā)生風(fēng)險獨立相關(guān)，這與Hahn等[47]研究一致。DR是糖尿病患者最常見的眼部并發(fā)癥，研究表明這兩種疾病具有相似的致病特征，這可能與血糖水平升高和糖耐量降低導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮異常和玻璃膜疣面積增加有關(guān)[35]。因此，在日常生活中醫(yī)務(wù)工作人員及家屬要重點監(jiān)測患者的血糖變化和服藥情況，減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，白內(nèi)障手術(shù)史會增加晚期ARMD的發(fā)生風(fēng)險[6]，但這與國外有關(guān)研究尚不能一致，這一結(jié)論并未有大樣本的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證[48]。這可能是由于術(shù)后相關(guān)炎癥的介導(dǎo)，當(dāng)眼部血水屏障受損發(fā)生炎癥反應(yīng)時，會增加與炎癥和水腫相關(guān)的血管通透性導(dǎo)致ARMD的發(fā)生[49]，老年人群要定時進(jìn)行眼部檢查，及時發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障等眼部疾病，避免眼部疾病的發(fā)生發(fā)展對視力造成損害。大量的研究表明，長期與空氣污染接觸會導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多種疾病的發(fā)生[50-51]。本研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于NO2會使ARMD的發(fā)生風(fēng)險顯著增加近2倍，暴露于CO也會使ARMD的發(fā)生風(fēng)險增加84%。這可能與NO2是活性氮的一種成分，活性氮、活性氧與CO一起作用形成氧化應(yīng)激反應(yīng)和慢性炎癥損害視網(wǎng)膜黃斑區(qū)，從而影響ARMD的發(fā)生有關(guān)[37]。因此，我們應(yīng)該加強環(huán)境保護(hù)，減少空氣污染，出行時配戴眼鏡保護(hù)眼睛。據(jù)國外研究顯示[52-53]，HBV感染已被確定為ARMD的危險因素。本研究通過在中國人群中進(jìn)行隨訪觀察發(fā)現(xiàn)HBV感染的患者發(fā)生ARMD的風(fēng)險是未感染者的2倍。這可能與HBV感染在人體中具有長期性，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷；另一方面病毒性肝炎也可能導(dǎo)致肝功能障礙，并可能降低補體成分C3，C4和CFH的水平，最終導(dǎo)致替代性補體途徑激活和玻璃疣形成[38]。因此，普通人群要積極到社區(qū)衛(wèi)生保健部門進(jìn)行乙肝疫苗注射，在日常生活中要形成良好的生活習(xí)慣保護(hù)肝臟。

3.3研究的局限性(1)個別危險因素納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，可能會對結(jié)果存在一定影響；(2)隨訪時間5～14a，隊列研究結(jié)果觀測的時間截點不一致；(3)由于受納入研究地區(qū)的影響，全國區(qū)域可能存在地區(qū)的選擇性偏倚。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，吸煙、高血壓、HTRA1 rs11200638基因、CFH Y402H基因、LOC387715 rs10490924基因、DR、白內(nèi)障手術(shù)、NO2、CO、HBV感染是年齡相關(guān)性黃斑變性的危險因素。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學(xué)研究去進(jìn)一步明確我國人群年齡相關(guān)性黃斑變性的危險因素。