柏亞羅

(江蘇省農(nóng)藥協(xié)會 農(nóng)藥資訊網(wǎng)，南京 210024)

雜草已對約占全球除草劑市場3/4份額的6類除草劑(EPSPS、ALS、ACCase、PSⅡ、VLCFA、激素類)中的4類產(chǎn)品(EPSPS、ALS、ACCase、PSⅡ)產(chǎn)生了較為嚴(yán)重的抗藥性[1]。截止2021年1月，報(bào)道的516種除草劑抗性雜草生物型涉及263種雜草，其中，雙子葉雜草152種、單子葉雜草111種。這些抗性雜草分布在71個(gè)國家，覆蓋94種作物，對目前已知的26種作用機(jī)制除草劑中的23種產(chǎn)生了抗性，涉及167種除草劑[2]。

抗性雜草成為制約農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的世界性難題，但同時(shí)也為除草劑的發(fā)展提供了機(jī)遇，持續(xù)創(chuàng)制新型超高效除草劑是當(dāng)前農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的迫切需要。對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD：4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase)是目前最重要的除草劑作用靶標(biāo)之一，HPPD抑制劑類除草劑也成為了全球研發(fā)的熱點(diǎn)。

自吡唑特1979年上市以來，HPPD抑制劑類除草劑已歷經(jīng)40余年發(fā)展。該類除草劑涉及異噁唑酮類、三酮類、吡唑酮類等化學(xué)結(jié)構(gòu)類型，其中以三酮類和吡唑酮類化合物居多。

除異噁唑草酮外，該類除草劑中的重磅產(chǎn)品大多在2000年后上市，并很快發(fā)展成為超億美元的產(chǎn)品[3]。尤其是2001年上市的硝磺草酮，其2019年的銷售額達(dá)8.00億美元[4]，占該類除草劑市場的44.6%，在全球除草劑市場排名第三，是第一大選擇性除草劑。異噁唑草酮、環(huán)磺酮的銷售額也已突破2.00億美元，其中環(huán)磺酮于2019年9月8日在中國的化合物專利到期，引發(fā)市場高度關(guān)注，或?qū)⒂?021年在我國取得首次登記。

目前年銷售額在1 000萬美元以上的HPPD抑制劑類除草劑有10余個(gè)，包括硝磺草酮、異噁唑草酮、環(huán)磺酮、苯唑草酮、磺酰草吡唑、磺草酮、氟吡草酮、雙環(huán)磺草酮、tolpyralate、呋喃磺草酮、吡唑特、吡草酮等[4]。

在作用機(jī)制獨(dú)特、生物活性高、殺草譜廣、產(chǎn)品豐富多樣、對作物安全性好、抗性發(fā)展緩慢、耐除草劑作物上市等多重因素的積極推動(dòng)下，HPPD抑制劑類除草劑在未來市場仍有望取得較好增長，是一類值得重點(diǎn)關(guān)注的除草劑。

1 作用機(jī)制及應(yīng)用

HPPD抑制劑類除草劑雖已發(fā)展40余年，但直至20世紀(jì)90年代，HPPD才被確定為除草劑作用靶標(biāo)。在此理論的指導(dǎo)下，誕生了一批重磅產(chǎn)品。

HPPD抑制劑類除草劑通過抑制HPPD的活性，阻止HPPA(對羥基苯基丙酮酸)轉(zhuǎn)化為HGA(尿黑酸)，阻礙生育酚、質(zhì)體醌的正常合成，影響類胡蘿卜素的生物合成，促使植物分生、新生組織白化，導(dǎo)致植株死亡[5]。HRAC (國際除草劑抗性行動(dòng)委員會)將該類除草劑歸為F2組，WSSA (美國雜草科學(xué)會)將其歸類為第27組。

HPPD抑制劑類除草劑可以選擇性地高效防除許多闊葉雜草和禾本科雜草，主要用于玉米田，也用于谷物、水稻、甘蔗、高粱等作物田。隨著耐HPPD抑制劑大豆的商業(yè)化種植，該類除草劑亦已進(jìn)入大豆市場[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，HPPD抑制劑類除草劑具有高效、低毒、對作物安全性高、不易產(chǎn)生抗藥性、對環(huán)境友好等特點(diǎn)。目前，全球報(bào)道的抗性案件只有4例，非常適用于抗性雜草綜合治理[7]。

2 市場概況

在全球18個(gè)主要除草劑產(chǎn)品類型中，氨基酸類(+6.5%)、其他PPO類(+7.5%)、HPPD抑制劑類(+11.1%)、三嗪類(+8.3%)、苯氧羧酸類(+8.8%)、環(huán)己二酮類(+6.2%)、其他類(+6.7%)除草劑2018年銷售額同比增長均超5.0%。尤其是，HPPD抑制劑類除草劑增幅高達(dá)11.1%，領(lǐng)漲除草劑市場[3]。2019年，該類產(chǎn)品的銷售額同比再增5.2%，為17.94億美元[4](表1)；2009-2019年的復(fù)合年增長率為9.3%[5]。

表1 2009-2019年HPPD抑制劑類除草劑的銷售額 及所占份額[4-5]

2019年，HPPD抑制劑類除草劑中銷售額超億美元的產(chǎn)品有4個(gè)：硝磺草酮、異噁唑草酮、環(huán)磺酮、苯唑草酮(表2)；其銷售總額占該類除草劑市場的78.9%。

3 重點(diǎn)上市產(chǎn)品

HPPD抑制劑類除草劑中的前幾大產(chǎn)品均來自跨國公司。其中，拜耳上市了5個(gè)產(chǎn)品(異噁唑草酮、環(huán)磺酮、磺酰草吡唑、磺草酮、呋喃磺草酮)；先正達(dá)上市了2個(gè)產(chǎn)品(硝磺草酮、氟吡草酮)；巴斯夫上市了1個(gè)產(chǎn)品(苯唑草酮)；史迪士、石原、北興、三共、大冢等日本公司也有此類產(chǎn)品上市。

3.1 硝磺草酮

圖1 硝磺草酮的結(jié)構(gòu)式

繼磺草酮之后，先正達(dá)成功開發(fā)了第2個(gè)三酮類除草劑——硝磺草酮(通用名：mesotrione；商品名：Callisto等)，這是HPPD抑制劑類除草劑中的領(lǐng)軍產(chǎn)品。

硝磺草酮是磺草酮的升級版，其活性數(shù)倍于磺草酮，安全性顯著提升，尤其是其混配性強(qiáng)，形成了包括單劑和許多復(fù)配產(chǎn)品在內(nèi)的獨(dú)特的產(chǎn)品系列，成為最成功的選擇性除草劑。

硝磺草酮廣譜、高效，具有內(nèi)吸性、觸殺作用，持效期長。通過植物的種子、根、芽、葉快速吸收，并經(jīng)木質(zhì)部及韌皮部向頂、向基傳導(dǎo)。此物質(zhì)用于防除玉米、甘蔗、水稻、谷物、高粱等作物田一年生闊葉雜草及部分禾本科雜草，并用于抗性雜草的防除。苗前、苗后施用，有效成分用量為70~225 g/hm2[8]。

2019年1月，中國批準(zhǔn)進(jìn)口先正達(dá)和巴斯夫的耐草銨膦及硝磺草酮大豆SYHT0H2，這將提升硝磺草酮在大豆田的應(yīng)用[4]。

硝磺草酮是一個(gè)擁有20年市齡的成熟產(chǎn)品，除先正達(dá)等跨國公司外，其他許多公司也參與其市場開發(fā)。2001年，硝磺草酮在美國率先上市，上市第2年的全球銷售額即超1.00億美元，2019年的銷售額達(dá)8.00億美元，創(chuàng)歷史最高水平；2002-2019年的復(fù)合年增長率高達(dá)12.8%。硝磺草酮的市場增長主要得益于：產(chǎn)品性能優(yōu)秀，新產(chǎn)品持續(xù)上市，抗性雜草防除，耐除草劑作物推廣等。

表3 硝磺草酮上市以來的全球銷售額[4,6]

硝磺草酮的主要市場在美國，約占其全球市場的1/3；其他市場主要包括：歐盟26個(gè)成員國、巴西、中國、加拿大、墨西哥、日本、南非、印度尼西亞、俄羅斯、塞爾維亞、厄瓜多爾、韓國、阿根廷、土耳其、肯尼亞、澳大利亞等[6]。

2012年8月2日，硝磺草酮在中國的行政保護(hù)(授權(quán)號：NB-US2005020229)屆滿。在期滿前的2012年7月19日，安徽中山化工有限公司基于硝磺草酮的2個(gè)水分散粒劑在我國首獲登記[8]。目前，浙江中山集團(tuán)旗下位于安徽、響水、浙江3個(gè)基地的公司共登記了11個(gè)硝磺草酮產(chǎn)品，其中包括2個(gè)原藥、4個(gè)單劑、5個(gè)復(fù)配產(chǎn)品。我國登記的硝磺草酮產(chǎn)品共有489個(gè)，其中原藥37個(gè)[9]。

硝磺草酮開啟了玉米田苗后安全、快速除草的新時(shí)代。目前，硝磺草酮約70%的市場來自于玉米，在甘蔗田的使用約占其市場的5%，另外，在水稻、谷物、高粱、草坪、小宗作物田也有少量使用[6]。

在先正達(dá)的帶領(lǐng)下，基于硝磺草酮的產(chǎn)品不斷上市。除單劑產(chǎn)品外，復(fù)配產(chǎn)品豐富多樣，配伍產(chǎn)品涵蓋磺酰脲類、三嗪類、酰胺類等除草劑，如煙嘧磺隆、砜嘧磺隆、異丙甲草胺、丙草胺、特丁津、莠去津、草甘膦、麥草畏、精異丙甲草胺+莠去津、異丙草胺+莠去津、煙嘧磺隆+莠去津、草甘膦+精異丙甲草胺、特丁津+精異丙甲草胺、特丁津+異噁草松、氟吡草酮+精異丙甲草胺、氟吡草酮+精異丙甲草胺+莠去津等。

隨著開發(fā)產(chǎn)品的不斷上市以及耐硝磺草酮轉(zhuǎn)基因作物的大面積推廣，硝磺草酮的未來市場仍具備增長潛能。

3.2 異噁唑草酮

圖2 異噁唑草酮的結(jié)構(gòu)式

異噁唑草酮(通用名：isoxaflutole；商品名：Balance)為HPPD抑制劑類除草劑中的第二大產(chǎn)品，是由羅納-普朗克(現(xiàn)拜耳)1992年發(fā)現(xiàn)的異噁唑酮類除草劑。

異噁唑草酮高效、廣譜，具有內(nèi)吸性，持效期長，經(jīng)植物的根、葉吸收后，在韌皮部、木質(zhì)部傳導(dǎo)至整個(gè)植株，主要防除玉米、甘蔗、果蔬、棉花、谷物、甜菜等作物田許多一年生雜草。種植前、苗前、苗后早期施用，有效成分用量為75~140 g/hm2[6,10]。

異噁唑草酮在潮濕的條件下施用，可以獲得最佳效果。研究表明，滯留在土壤表層的異噁唑草酮，一旦遇到降雨或灌溉，可以再次“激發(fā)”其除草活性[10]。

隨著轉(zhuǎn)基因耐HPPD抑制劑類除草劑大豆的開發(fā)和上市，異噁唑草酮也已用于大豆田。2011年起，拜耳即與先正達(dá)、MS Technologies等公司合作，開發(fā)耐異噁唑草酮等HPPD抑制劑類除草劑大豆。如Balance GT (Event FG72)性狀對草甘膦、異噁唑草酮具有耐受性；LibertyLink GT27 (FG72×LL55)大豆對草銨膦、草甘膦、異噁唑草酮具有耐受性；FG072大豆對草銨膦、異噁唑草酮具有耐受性[4,10]。

異噁唑草酮已上市20余年。1996年，異噁唑草酮率先在牙買加上市；2001年，其全球銷售額達(dá)1.00億美元；2019年的銷售額為2.65億美元；2001－2019年的復(fù)合年增長率為5.6%。

表4 異噁唑草酮近年來的全球銷售額[4,10]

異噁唑草酮的全球布局有所側(cè)重，美洲和歐洲的市場地位更加凸顯。目前最重要的市場在美國和巴西，各占該產(chǎn)品約25%的市場份額；羅馬尼亞約占10%的市場份額；另外，該產(chǎn)品還在法國、意大利、澳大利亞、阿根廷、哥倫比亞、巴拉圭、加拿大、西班牙、俄羅斯、德國、英國、斯洛伐克、中國、印度尼西亞、泰國、越南等許多國家銷售[6,10]。

時(shí)至2021年1月，異噁唑草酮在中國的登記產(chǎn)品有19個(gè)，其中包括拜耳股份公司97.2%異噁唑草酮原藥及26%噻酮·異噁唑懸浮劑(7%噻酮磺隆+19%異噁唑草酮)。江蘇中旗、上虞穎泰、江蘇省激素所也登記了異噁唑草酮原藥[9]；其中，江蘇中旗擬建年產(chǎn)1 000 t異噁唑草酮原藥項(xiàng)目[11]。

異噁唑草酮的市場漸趨成熟，尤其在玉米領(lǐng)域，約占其全球市場65%的份額；在甘蔗田的使用也較多，約占其全球市場的20%；另外，還在果蔬、棉花、谷物田少量使用[6]。

在異噁唑草酮的市場開發(fā)中，拜耳發(fā)揮了重要作用；隨著該產(chǎn)品專利到期，其他公司也參與其市場開發(fā)。這些公司不僅開發(fā)了異噁唑草酮的單劑產(chǎn)品，還開發(fā)了許多復(fù)配產(chǎn)品。尤其是安全劑環(huán)丙磺酰胺(cyprosulfamide)的加入不僅提高了產(chǎn)品對作物的安全性，而且拓寬了用藥適期；而其他有效成分的加入，一方面降低了異噁唑草酮的用量，同時(shí)也擴(kuò)大了產(chǎn)品的防治譜。與異噁唑草酮復(fù)配的有效成分主要有：環(huán)丙磺酰胺、苯草醚、三嗪茚草胺、氟噻草胺、莠去津、特丁津、噻酮磺隆+環(huán)丙磺酰胺、2,4-滴異辛酯+乙草胺、硝磺草酮+莠去津等[9-10]。

3.3 環(huán)磺酮

圖3 環(huán)磺酮的結(jié)構(gòu)式

環(huán)磺酮(通用名：tembotrione；商品名：Laudis；開發(fā)代號：AE 0172747)是拜耳通過對磺草酮結(jié)構(gòu)優(yōu)化后得到的三酮類化合物，主要用于玉米，也用于向日葵、非作物領(lǐng)域等。其殺草譜廣，具有內(nèi)吸性和選擇性。苗后防除玉米田闊葉雜草與禾本科雜草，如薊、田旋花、婆婆納、辣子草、鼬瓣花、豬殃殃等，且對草甘膦、ALS抑制劑類除草劑、麥草畏等產(chǎn)生抗性的雜草有效[7]。苗后施用，有效成分用量為92 g/hm2[6]。

為提高產(chǎn)品的安全性，環(huán)磺酮通常與安全劑雙苯噁唑酸(isoxadifen)復(fù)配使用[7]。

2007年，環(huán)磺酮上市，受到市場的普遍歡迎，銷售額幾乎逐年提升。2019年的全球銷售額為2.45億美元；2009-2019年的復(fù)合年增長率為23.4%[4,7]。

表5 環(huán)磺酮近年來的全球銷售額[4,6]

玉米是環(huán)磺酮最大的應(yīng)用作物，約占該產(chǎn)品全球市場的80%；在向日葵及其他作物/非作物領(lǐng)域也有銷售，約占其總市場的20%[6]。

拉丁美洲是環(huán)磺酮的第一大地區(qū)市場，約占其全球市場的45%；歐洲、北美自由貿(mào)易區(qū)分別約占20%、10%的份額[7]。

巴西對環(huán)磺酮的市場貢獻(xiàn)最大，約占該產(chǎn)品全球市場45%的份額；美國也占了約10%的份額。環(huán)磺酮在歐盟19個(gè)成員國(法國、德國、奧地利、意大利、羅馬尼亞、克羅地亞、荷蘭、保加利亞、斯洛伐克、比利時(shí)、西班牙、捷克等)、加拿大、墨西哥、塞爾維亞、南非、厄瓜多爾、智利、肯尼亞等地區(qū)和國家也有銷售和使用[7]。

2019年9月8日，環(huán)磺酮在中國的化合物專利(CN1269800C)到期。作為玉米田重磅專利過期產(chǎn)品，環(huán)磺酮正吸引許多國內(nèi)企業(yè)加緊研發(fā)，預(yù)計(jì)2021年或?qū)⒃谖覈撰@登記。

環(huán)磺酮上市產(chǎn)品既有單劑，也有復(fù)配產(chǎn)品。復(fù)配產(chǎn)品的主要配伍有：雙苯噁唑酸、雙苯噁唑酸乙酯、噻酮磺隆、麥草畏二甘醇胺鹽、雙苯噁唑酸+特丁津、噻酮磺隆+雙苯噁唑酸乙酯等[4,7]。

3.4 苯唑草酮

圖4 苯唑草酮的結(jié)構(gòu)式

苯唑草酮(通用名：topramezone；商品名：Clio、Impact等)是巴斯夫研發(fā)的吡唑酮類除草劑，具有安全性高、選擇性強(qiáng)、殺草譜廣、持效期長、兼容性好等特點(diǎn)，主要用于玉米田，防除一年生雜草，如馬唐、稗草、野稷、狗尾草、牛筋草、異型莎草等一年生禾本科雜草，莧、藜、田旋花、苘麻、蓼、龍葵、野芥、鴨跖草等闊葉雜草[12]。苗后使用，有效成分用量為12.5~25 g/hm2[6]。

2006年，苯唑草酮上市；2019年的全球銷售額為1.04億美元，2011-2019年的復(fù)合年增長率為8.3%[4,6]。

表6 苯唑草酮近年來的全球銷售額[4,6]

苯唑草酮主要用于玉米，也用于谷物、水稻、非作物領(lǐng)域等。其中，玉米用苯唑草酮約占該產(chǎn)品全球市場的65%[6]。

苯唑草酮主要銷往美國、中國、阿根廷等國，在這些國家的份額分別約占其全球市場的20%、15%、8%；也在匈牙利、墨西哥、印度尼西亞、比利時(shí)、日本、德國、加拿大、奧地利、烏克蘭、智利、斯洛伐克、荷蘭等國銷售[6]。

2011年，巴斯夫苯唑草酮產(chǎn)品在中國登記和上市，商品名“苞衛(wèi)”。隨著苯唑草酮2018年1月7日在中國的化合物專利到期，國內(nèi)不少企業(yè)登記了苯唑草酮產(chǎn)品。目前，在我國登記的苯唑草酮產(chǎn)品有15個(gè)，其中包括巴斯夫歐洲公司的3個(gè)產(chǎn)品，國內(nèi)企業(yè)登記的都是苯唑草酮制劑，尚未登記原藥[9]?；诒竭虿萃獌?yōu)秀的產(chǎn)品性能，國內(nèi)多家公司擬建苯唑草酮原藥項(xiàng)目，如中旗股份等[11]。

2020年7月1日，巴斯夫的Frequency(苯唑草酮+安全劑解草酯；懸乳劑)在澳大利亞取得登記，苗后防除小麥(包括硬質(zhì)小麥)和大麥田雜草[5]。通過安全劑的加入，苯唑草酮的應(yīng)用范圍擴(kuò)大到谷物。

3.5 磺酰草吡唑

圖5 磺酰草吡唑的結(jié)構(gòu)式

磺酰草吡唑(通用名：pyrasulfotole；商品名：Huskie等；開發(fā)代號：AE 0317309)是安萬特(現(xiàn)拜耳)研發(fā)的吡唑酮類除草劑，2000年首次報(bào)道，現(xiàn)已成為HPPD抑制劑中的第五大產(chǎn)品。

磺酰草吡唑是第1個(gè)用于谷物田的HPPD抑制劑類除草劑，為谷物田抗性和多抗性雜草防除提供了新的解決方案，主要防除闊葉雜草，如繁縷、藜屬、茄屬、莧屬、苘麻屬植物，對部分一年生禾本科雜草(如狗尾草)的防效并不理想；苗后施用，有效成分用量為25~50 g/hm2[6]。

通過與安全劑吡唑解草酯混配，作物對磺酰草吡唑的耐藥性顯著提高，使其幾乎可用于所有品種的小麥、大麥、黑小麥等[6]。

磺酰草吡唑于2007年上市。近年來，其銷售額穩(wěn)步增長。2014-2015年，磺酰草吡唑的全球銷售額分別為0.50億、0.55億美元；2016年為0.65億美元；2019年的銷售額為0.91億美元，2011-2019年的復(fù)合年增長率為14.9%[4,6]。

磺酰草吡唑用于谷物田的銷售額約占其全球市場的90%。加拿大、美國、澳大利亞分別約占該產(chǎn)品市場的40%、35%、15%[6]。

目前，磺酰草吡唑尚未在歐洲登記[13]，也未在中國登記[9]。

磺酰草吡唑的上市豐富了拜耳谷物田除草劑產(chǎn)品組合，其與溴苯腈和苯氧類產(chǎn)品等具有協(xié)同作用。公司推出了磺酰草吡唑的多個(gè)復(fù)配產(chǎn)品，配伍產(chǎn)品有：2甲4氯、噻酮磺隆、溴苯腈+吡唑解草酯、溴苯腈+噁唑禾草靈、溴苯腈+氯氟吡氧乙酸等。

3.6 磺草酮

圖6 磺草酮的結(jié)構(gòu)式

在目前上市的13個(gè)主要HPPD抑制劑類除草劑中，有6個(gè)三酮類化合物，幾乎占據(jù)了半壁江山。率先上市的磺草酮為后續(xù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)優(yōu)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，誕生了多個(gè)重磅產(chǎn)品和重磅潛力產(chǎn)品。像硝磺草酮，其與磺草酮僅差一個(gè)取代基，兩者的銷售額卻呈現(xiàn)9倍之差。

磺草酮(通用名：sulcotrione)是由捷利康(現(xiàn)先正達(dá))研發(fā)并上市，主要用于玉米田，防除禾本科雜草和闊葉雜草，苗后施用，有效成分用量為300~450 g/hm2[6]。

1990年，磺草酮在歐洲上市，用于玉米田。2000年，磺草酮?jiǎng)冸x給拜耳，繼而在美國獲準(zhǔn)登記。不過，磺草酮在美國的市場有限，在歐洲的市場優(yōu)勢也已被硝磺草酮所取代[6]。

2019年，磺草酮的全球銷售額為0.76億美元，2014-2019年的復(fù)合年增長率為-9.5%[4]。

磺草酮用于玉米田的銷售額約占其全球市場的50%以上。該產(chǎn)品主要銷往法國、匈牙利、德國、意大利等國[6]。

目前，我國登記的磺草酮產(chǎn)品有24個(gè)，其中包括8個(gè)原藥[9]。

3.7 氟吡草酮

圖7 氟吡草酮的結(jié)構(gòu)式

繼磺草酮、硝磺草酮之后，先正達(dá)成功上市了第3個(gè)三酮類除草劑——氟吡草酮(通用名：bicyclopyrone；商品名：Acuron等；開發(fā)代號：NOA449280)，這是近年來該類除草劑中增長最快的產(chǎn)品。氟吡草酮主要防除玉米、甘蔗、谷物(如小麥、大麥)等作物田闊葉雜草和部分禾本科雜草，對三裂葉豚草和蒼耳等大型種子闊葉雜草的防效較高，對草甘膦抗性雜草防效較好。種植前、苗前、苗后施用，有效成分用量為50~300 g/hm2[6]。

通過與安全劑解草嗪(benoxacor)或解草酯(cloquintocet)等混配，可以提高氟吡草酮對作物的安全性。

2015年，氟吡草酮上市，現(xiàn)已在美國、加拿大、阿根廷、烏拉圭、澳大利亞等多個(gè)國家登記和上市。

2015年，美國環(huán)保署批準(zhǔn)登記了氟吡草酮原藥及其四元復(fù)配產(chǎn)品Acuron(氟吡草酮＋硝磺草酮＋精異丙甲草胺＋莠去津)等，用于玉米和甘蔗田；同年，Acuron上市。

Acuron擁有3種不同的作用機(jī)制，可防除玉米田70多種一年生雜草，包括巨型豚草、豚草、問荊、地膚、長芒莧及抗性雜草等。上市首年，Acuron即實(shí)現(xiàn)銷售額1.00億美元；預(yù)計(jì)其年峰值銷售額將突破5.00億美元[6]。

2016年，先正達(dá)在美國上市了Acuron Flexi(氟吡草酮＋硝磺草酮＋精異丙甲草胺＋解草嗪)、Talinor(氟吡草酮＋辛酰溴苯腈)；2017年，在澳大利亞、美國上市了Talinor(氟吡草酮＋辛酰溴苯腈＋解草酯)，用于小麥和大麥田。Talinor可防除麥田50多種闊葉雜草，并可與其他防除禾本科雜草的除草劑混用，禾闊雙除。Talinor對合成激素類、ALS抑制劑類除草劑及草甘膦等抗性雜草防效高[6]。

2019年，先正達(dá)在加拿大上市了Acuron Flexi(氟吡草酮+硝磺草酮+精異丙甲草胺)，防除玉米田許多一年生雜草，如藜、反枝莧等[5]。

氟吡草酮上市以來，其市場增長較快。2015年實(shí)現(xiàn)銷售額0.15億美元；2016年為0.20億美元；2018年為0.50億美元；2019年的銷售額為0.70億美元，2015-2019年的復(fù)合年增長率為47.0%[4,6]。

玉米是氟吡草酮最重要的應(yīng)用作物，約占其全球市場的60%；氟吡草酮在美國、阿根廷應(yīng)用最多，分別約占其全球市場的35%、25%[6]。

雖然氟吡草酮上市不久，但其專利申請較早；其在中國的化合物專利(CN1231476C)將于2021年6月6日期滿[6]。目前，氟吡草酮尚未在我國登記[9]。

4 最新研發(fā)上市產(chǎn)品

HPPD抑制劑類除草劑雖然產(chǎn)品類型較老，但人們對該類產(chǎn)品的研發(fā)熱情不減，并持續(xù)推出新產(chǎn)品。如2015年先正達(dá)上市了氟吡草酮，2017年石原產(chǎn)業(yè)上市了tolpyralate，2018年組合化學(xué)上市了fenquinotrione，2019年石原產(chǎn)業(yè)上市了lancotrione- sodium等；2018年以來，清源農(nóng)冠更是連續(xù)上市4個(gè)該類除草劑。另外，富美實(shí)的F9960也在研發(fā)中。

4.1 F9960

F9960是由組合化學(xué)研發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑，后被富美實(shí)收購。該產(chǎn)品具有觸殺作用，主要防除玉米、大豆、棉花等作物田闊葉雜草，如豚草、問荊、田薊、蒲公英、莧屬雜草等；苗前、苗后施用。預(yù)計(jì)2024年上市[5-6]。

4.2 fenquinotrione

圖8 fenquinotrione的結(jié)構(gòu)式

Fenquinotrione(開發(fā)代號：KIH 3653)是組合化學(xué)研發(fā)的三酮結(jié)構(gòu)的HPPD抑制劑類除草劑，2018年在日本上市，主要用于水稻田，防除闊葉雜草、禾本科雜草、莎草等；也可用于谷物田。苗前或苗后早期使用，有效成分用量為125~250 g/hm2[4-5]。

4.3 lancotrione和SL-1201

圖9 lancotrione的結(jié)構(gòu)式

Lancotrione (開發(fā)代號：SL-261)是由石原產(chǎn)業(yè)株式會社研發(fā)，以鈉鹽的形式(lancotrione-sodium)商品化，2019年上市。此物質(zhì)主要防除水稻田禾本科雜草、闊葉雜草、莎草，對野稗、藨草、慈姑防效較好；苗前、苗后施用；對水稻安全[5-6]。

SL-1201是石原產(chǎn)業(yè)株式會社研發(fā)的又一個(gè)HPPD抑制劑類除草劑，防除谷物、大豆、馬鈴薯等作物田禾本科雜草和闊葉雜草，如稗草、馬唐、狗尾草、反枝莧、刺黃花稔、苘麻等。該產(chǎn)品將部分聚焦日本國內(nèi)市場，有望于2022年上市[4-5]。

4.4 清原農(nóng)冠最新上市的4個(gè)HPPD抑制劑類除草劑

近年來，清原農(nóng)冠連續(xù)推出4個(gè)HPPD抑制劑類除草劑，包括用于小麥田的環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮，用于水稻田的三唑磺草酮，以及用于玉米田的苯唑氟草酮。這4個(gè)有效成分均為苯甲酰吡唑類(或吡唑酮類)化合物，皆由青島清原化合物有限公司自主研發(fā)、江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司獨(dú)家登記。這些新產(chǎn)品的上市將為小麥、水稻、玉米田抗性雜草防控提供有效工具。

4.4.1 環(huán)吡氟草酮

圖10 環(huán)吡氟草酮的結(jié)構(gòu)式

環(huán)吡氟草酮(通用名：cypyrafluone；商品名：普草克?、虎賁?等)的創(chuàng)制和應(yīng)用開啟了HPPD抑制劑類除草劑應(yīng)用于小麥田防除禾本科雜草的先河。該產(chǎn)品具有內(nèi)吸傳導(dǎo)作用，苗后莖葉處理，防除小麥田一年生禾本科雜草及部分闊葉雜草；具有殺草譜廣，殺草徹底、不易返彈，安全性好等特點(diǎn)[6]。

環(huán)吡氟草酮與目前小麥田主流藥劑甲基二磺隆、啶磺草胺、氟唑磺隆等ALS抑制劑，炔草酯、唑啉草酯、精噁唑禾草靈等ACCase抑制劑，異丙隆等PSⅡ電子傳遞抑制劑不存在交互抗性，可用于抗性和多抗性雜草的防除[14]。

2018年，江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司在我國登記了95%環(huán)吡氟草酮原藥、6%環(huán)吡氟草酮可分散油懸浮劑、25%環(huán)吡·異丙隆可分散油懸浮劑(3%環(huán)吡氟草酮＋22%異丙隆)；3個(gè)產(chǎn)品均為低毒。其中，6%環(huán)吡氟草酮可分散油懸浮劑、25%環(huán)吡·異丙隆可分散油懸浮劑制劑用量分別為：150~200、160~250 mL/667 m2；通過莖葉噴霧，防除冬小麥田一年生禾本科雜草及部分闊葉雜草[6]。

2018年底，基于環(huán)吡氟草酮的產(chǎn)品在我國上市，受到市場的普遍歡迎。預(yù)計(jì)未來僅在我國的推廣面積即可達(dá)267萬~333萬hm2(4 000萬~5 000萬畝)，全球峰值銷售額將達(dá)5.00億~7.00億美元[6]。

4.4.2 雙唑草酮

圖11 雙唑草酮的結(jié)構(gòu)式

雙唑草酮(通用名：bipyrazone；商品名：雪虎?、麥歡?、雪鷹?、麥豹?、滿達(dá)?、銳寶?等)具有內(nèi)吸傳導(dǎo)作用，高效防除冬小麥田一年生闊葉雜草；具有殺草譜廣，殺草徹底、不易返彈，安全性好(無需加入安全劑)，復(fù)配靈活性高等特點(diǎn)；苗后莖葉處理[6,15]。

雙唑草酮通過切斷光合作用能量轉(zhuǎn)換、抑制維生素合成、破壞對葉綠素的保護(hù)3個(gè)途徑導(dǎo)致雜草死亡，雜草很難產(chǎn)生靶標(biāo)抗藥性；與麥田常用的苯磺隆、芐嘧磺隆、雙氟磺草胺等ALS抑制劑類除草劑，2,4-滴、2甲4氯鈉等激素類除草劑，乙羧氟草醚、唑草酮等PPO抑制劑類除草劑無交互抗性；對抗性和多抗性的繁縷、牛繁縷、播娘蒿、薺菜、麥家公、野油菜等防效優(yōu)異[6,15]。

2018年，江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司在我國登記了96%雙唑草酮原藥、10%雙唑草酮可分散油懸浮劑、22%氟吡·雙唑酮可分散油懸浮劑；3個(gè)產(chǎn)品皆為低毒。其中，22%氟吡·雙唑酮可分散油懸浮劑為氯氟吡氧乙酸異辛酯(16.5%)與雙唑草酮(5.5%)2種不同作用機(jī)制有效成分的復(fù)配產(chǎn)品，從而進(jìn)一步擴(kuò)大殺草譜，提升防治效果(如豬殃殃等)，減少用藥量，提高作物安全性。10%雙唑草酮可分散油懸浮劑、22%氟吡·雙唑酮可分散油懸浮劑的制劑用量分別為：20~25、30~50 mL/667 m2[9]。

2018年底，基于雙唑草酮的產(chǎn)品在我國上市，在麥田除草劑市場引起了較大反響[6]。

4.4.3 苯唑氟草酮

圖12 苯唑氟草酮的結(jié)構(gòu)式

苯唑氟草酮(通用名：fenpyrazone；商品名：清原金玉盈?、金穩(wěn)玉?)是玉米田第三代HPPD抑制劑類除草劑[6]，具有內(nèi)吸傳導(dǎo)作用，殺草活性高，苗后莖葉處理，防除闊葉雜草及禾本科雜草。該劑對馬唐、稗草、牛筋草、狗尾草、虎尾草、野糜子、野稷、止血馬唐等常見禾本科雜草高效，對藜、苘麻、反枝莧、馬齒莧、蒼耳、龍葵等一年生闊葉雜草也有優(yōu)異的防除效果，對抗煙嘧磺隆雜草具有很高的活性，與煙嘧磺隆(ALS抑制劑)無交互抗性。得益于其含氟的化學(xué)結(jié)構(gòu)，苯唑氟草酮除草更快更徹底，雜草不易返青；對玉米安全，并具有良好的后茬作物安全性[1]。

2020年，江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司在我國登記了95%苯唑氟草酮原藥、6%苯唑氟草酮可分散油懸浮劑、25%苯唑氟草酮·莠去津可分散油懸浮劑(3%苯唑氟草酮+22%莠去津)；3個(gè)產(chǎn)品均為低毒；制劑產(chǎn)品僅限于谷物類作物田使用[9]。

其中，6%苯唑氟草酮可分散油懸浮劑防除夏玉米田一年生雜草，制劑用量為75~100 mL/667 m2。25%苯唑氟草酮·莠去津可分散油懸浮劑防除春玉米田、夏玉米田一年生雜草，制劑用量分別為：200~300、150~200 mL/667 m2[9]。

2020年，基于苯唑氟草酮的系列產(chǎn)品清原金玉盈?、金穩(wěn)玉?在我國上市。該有效成分產(chǎn)品將代表下一代玉米苗后除草劑的發(fā)展方向。

4.4.4 三唑磺草酮

圖13 三唑磺草酮的結(jié)構(gòu)式

三唑磺草酮(通用名：tripyrasulfone；商品名：稻裕?、稻谷盈?、粳杰?；開發(fā)代號：QYR301)是清原農(nóng)冠重磅推出的第4個(gè)HPPD抑制劑類化合物，是全球首例安全用于水稻田苗后莖葉處理防除禾本科雜草的HPPD抑制劑類除草劑[16]。與公司之前推出的3款該類除草劑相比，三唑磺草酮結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，分子中含有3個(gè)吡唑環(huán)。

三唑磺草酮定位于水稻田，殺草譜廣，苗后莖葉處理，防除禾本科雜草和部分闊葉雜草，對稗草、千金子、鴨舌草、鱧腸、碎米莎草、稻稗等活性較高；并能高效防除抗性千金子和多抗性稗草、稻稗等。其對水稻安全，適用于水稻移栽田和直播田。研究發(fā)現(xiàn)，三唑磺草酮對未出苗(0葉期)的稗草也表現(xiàn)出一定的防效，說明其還具有土壤處理活性[16]。

三唑磺草酮可以通過3個(gè)途徑(切斷光合作用能量轉(zhuǎn)換、抑制維生素合成、破壞對葉綠素的保護(hù))導(dǎo)致雜草死亡[17]，作用機(jī)制復(fù)雜，雜草很難產(chǎn)生抗藥性。三唑磺草酮與稻田常用除草劑五氟磺草胺、氰氟草酯、二氯喹啉酸等無交互抗性；可有效防除水稻田對ALS抑制劑、ACCase抑制劑產(chǎn)生抗性的稗屬雜草，以及對ACCase抑制劑產(chǎn)生抗性的千金子[16]。

清原農(nóng)冠將采集到的上萬份疑似多抗性稗草進(jìn)行了檢測，結(jié)果表明，三唑磺草酮對這些多抗性稗草表現(xiàn)出較高的防效[6]。

2020年，江蘇清原農(nóng)冠雜草防治有限公司基于三唑磺草酮的3個(gè)產(chǎn)品在我國取得登記，分別為：95%三唑磺草酮原藥、6%三唑磺草酮可分散油懸浮劑(防除直播、移栽水稻田稗草)、28%敵稗·三唑磺草酮可分散油懸浮劑(防除直播水稻田稗草)；3個(gè)產(chǎn)品均為低毒[9]。

三唑磺草酮可與2甲·滅草松混用，以提高對闊葉雜草和莎草科雜草的防效，實(shí)現(xiàn)禾本科、闊葉、莎草科雜草一次防除，除草效率提高[16]。

2020年，基于三唑磺草酮的3個(gè)系列品牌產(chǎn)品稻裕?、稻谷盈?、粳杰?在我國全新上市，高效防除水稻田抗性千金子、多抗性稗草等[17]，具有廣闊的應(yīng)用和市場前景。

4.5 喹草酮

圖14 喹草酮的結(jié)構(gòu)式

華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院楊光富團(tuán)隊(duì)通過研究，創(chuàng)制了基于喹唑啉二酮類全新骨架的HPPD抑制劑類除草劑喹草酮，在全球首次實(shí)現(xiàn)將該類除草劑應(yīng)用于高粱田防除單雙子葉雜草，解決野糜子、虎尾草等惡性雜草的防控問題[18]。

喹草酮對高粱表現(xiàn)出高度的安全性，對玉米、小麥、甘蔗也安全[6]；具有內(nèi)吸性，速效性好；可被植物莖葉吸收，防除或抑制高粱田一年生雜草，如野糜子、馬唐、稗草、牛筋草、狗尾草、野黍、藜、苘麻、反枝莧、鴨跖草、馬齒莧、蒼耳等[9]，尤其對狗尾草、野糜子防效優(yōu)異；具有優(yōu)異的毒理學(xué)性質(zhì)和環(huán)境相容性[18]。

2016年，喹草酮轉(zhuǎn)讓給山東先達(dá)，正式啟動(dòng)了該產(chǎn)品的登記工作。2020年，遼寧先達(dá)農(nóng)業(yè)科學(xué)有限公司在我國登記了98%喹草酮原藥、10%喹草酮懸浮劑；兩產(chǎn)品均為低毒。其中，10%喹草酮懸浮劑通過莖葉噴霧，防除高粱田一年生雜草，制劑用量為60~100 mL/667 m2[9]。

喹草酮的推出將可以解決高粱田全生育期雜草防控技術(shù)難題，減少施用除草劑1次，減少除草劑有效成分用量50%以上[18]。

5 最新研發(fā)的主要競爭產(chǎn)品

近年來，研究人員還不斷研發(fā)出其他作用機(jī)制的新型除草劑，其中，有些產(chǎn)品或?qū)⒃谟衩?、谷物、水稻等作物市場對HPPD抑制劑類除草劑形成競爭之勢。如可能在玉米田除草劑市場形成競爭的三氟草嗪、F4050、epyrifenacil等；可能在谷物田除草劑市場形成競爭的cyclopyrimorate、cinmethylin、bixlozone、F4050、SL-1201、epyrifenacil等；可能在水稻田除草劑市場形成競爭的cyclopyrimorate、bixlozone、F4050、cyclopyranil、tetflupyrolimet、dimesulfazet、epyrifenacil等[3-4]。

三氟草嗪(通用名：trifludimoxazin；商品名：Tirexor；開發(fā)代號：BAS 850 H)是巴斯夫研發(fā)的原卟啉原氧化酶(PPO)抑制劑，為三嗪酮類除草劑，主要用于玉米、大豆、小粒谷物、果樹等，防除黑麥草、闊葉雜草、抗性雜草等，如莧屬、豚草屬雜草等，播后苗前、苗后使用[5]。2020年在澳大利亞首獲登記，將于2021年上市[19]。

F4050由富美實(shí)研發(fā)，主要防除玉米、水稻、谷物、大豆、向日葵等作物田闊葉雜草，苗前、苗后施用。預(yù)計(jì)2025年上市[5]。

Cyclopyrimorate(開發(fā)代號：SW-065)是三井化學(xué)AGRO株式會社研發(fā)的擁有新穎作用機(jī)制的除草劑，為尿黑酸茄尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(homogentisate solanesyltransferase inhibitor)，主要防除谷物、水稻田闊葉雜草、莎草。2019年在日本首先上市[4-5]。

環(huán)庚草醚(通用名：cinmethylin；商品名：Luximo；開發(fā)代號：BAS 684 H)是巴斯夫研發(fā)的擁有獨(dú)特作用機(jī)制的除草劑，為?；d體蛋白(ACP)脂肪酸硫酯酶(FAT)抑制劑。苗前除草，具有持效作用，主要防除谷物田禾本科雜草，如大穗看麥娘、黑麥草等。2020年在澳大利亞率先上市，2021年將在英國上市[5,19]。

Bixlozone(開發(fā)代號：F9600)是富美實(shí)研發(fā)的異噁唑啉酮類除草劑，為脫氧-D-木酮糖磷酸合酶抑制劑，是異噁草松的類似物，主要用于谷物、水稻、甘蔗、棉花、油菜、果樹、蔬菜等作物田，防除闊葉雜草、禾本科雜草、莎草等。2020年，bixlozone在澳大利亞首獲登記，將于2021年上市[4-5]。

Tetflupyrolimet是杜邦(現(xiàn)科迪華)研制，后轉(zhuǎn)讓給富美實(shí)(開發(fā)代號：F9960)，為二氫磷酸脫氫酶(DHO dehydrogenase)抑制劑，主要用于玉米、水稻、大豆、小麥等作物田，防除一年生雜草及抗性雜草，如稗草、地膚、沼生異蕊花、大狗尾草等，苗前使用效果更好。預(yù)計(jì)2023年上市，年峰值銷售額有望達(dá)3.00億美元[4-5,20]。

Dimesulfazet (開發(fā)代號：NC-653)是日產(chǎn)化學(xué)株式會社研發(fā)的磺酰苯胺類除草劑，為極長側(cè)鏈脂肪酸生物合成抑制劑，防除水稻田莎草和抗性雜草等。預(yù)計(jì)2024年在日本率先上市，年峰值銷售額有望達(dá)0.25億美元[4-5]。

氯氟吡啶酯(通用名：florpyrauxifen-benzyl；商品名：Rinskor、Lovant)是陶氏益農(nóng)(現(xiàn)科迪華)研發(fā)的芳基吡啶甲酸酯類除草劑，2018年上市，主要用于水稻、玉米田，防除一年生雜草。預(yù)計(jì)其年峰值銷售額約達(dá)4.00億美元[3,5]。

氟嘧硫草酯(通用名：tiafenacil；商品名：Terrad'or；開發(fā)代號：DCC-3825)是福阿母韓農(nóng)株式會社研發(fā)的新型脲嘧啶類非選擇性除草劑，為新型PPO抑制劑類除草劑，主要用于大豆、油菜、水稻、玉米、小麥等作物田，也用于果園和非耕地，種植前、苗前、苗后防除闊葉雜草和禾本科雜草，如苘麻、莧屬、稗草等，并能防除對草甘膦產(chǎn)生抗性的雜草。還可作為脫葉劑，用于棉花等作物[1,21]。

Epyrifenacil(開發(fā)代號：S-3100)是住友化學(xué)研發(fā)的PPO抑制劑類除草劑，主要用于玉米、水稻、小麥、大麥、大豆、高粱、花生、棉花、甜菜、向日葵、油菜、花卉、觀賞植物等，防除闊葉雜草和禾本科雜草。預(yù)計(jì)2025年上市[4]。

Cyclopyranil(KY-1211)是Kyoyu Agri研發(fā)的PPO抑制劑類除草劑，主要防除水稻田禾本科雜草和闊葉雜草，對旱地作物田的薔薇科雜草、藜麥、莧屬雜草等防效較好。該劑作用方式與結(jié)構(gòu)相似的雙唑草腈相同。預(yù)計(jì)cyclopyranil的年峰值銷售額約達(dá)0.50億美元[4]。

6 市場前景

研究認(rèn)為，作用于HPPD靶標(biāo)酶的除草劑具有非常好的市場潛能。該類產(chǎn)品可選擇性防除許多闊葉雜草、禾本科雜草及抗性雜草，特別適用于玉米，近年來還用于水稻、谷物、轉(zhuǎn)基因大豆、高粱等作物田。該類除草劑現(xiàn)已成為全球研發(fā)的熱門領(lǐng)域，有新產(chǎn)品持續(xù)上市。

在HPPD抑制劑類除草劑中，硝磺草酮、異噁唑草酮領(lǐng)軍市場，環(huán)磺酮、氟吡草酮等成為重要的增長品種。異噁唑草酮在上市之初，曾受到耐農(nóng)達(dá)玉米上市的不利影響，但近幾年其市場快速增長，這主要得益于其與新上市產(chǎn)品的復(fù)配以及在甘蔗上的使用增加[4-5]。

HPPD抑制劑類除草劑亦已進(jìn)入水稻市場，呋喃磺草酮上市之初，市場增長強(qiáng)勁，但近年來的增速放緩，主要因?yàn)槿毡竞晚n國水稻種植面積下降[4-5]。

隨著磺酰草吡唑的上市，HPPD抑制劑類除草劑在谷物市場的銷售額增加。目前進(jìn)入谷物市場的該類除草劑還有清原農(nóng)冠的環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮等，它們在防除難治雜草、抗性雜草方面擔(dān)綱了重要角色。

HPPD抑制劑類除草劑抗性水平很低，目前報(bào)道的抗性案例僅有4個(gè)。

綜合考慮多重影響因素后，Phillips McDougall公司認(rèn)為，HPPD抑制劑類除草劑仍具備增長的潛力，預(yù)計(jì)2024年的銷售額將增至22.75億美元，2019-2024年的復(fù)合年增長率為4.9%(基于2019年的匯率)[4]。