趙盼，桑蝶，張育榮，王依盟

北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100122

對(duì)于肺腺癌治療后向小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）轉(zhuǎn)化的病例較常見，其內(nèi)在發(fā)生機(jī)制及特異性腫瘤標(biāo)志物的變化一直是臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，至今仍未完全闡述清晰。目前肺腺癌治療后向SCLC轉(zhuǎn)化的內(nèi)在機(jī)制仍存在腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性假說、腫瘤干細(xì)胞假說和分子機(jī)制假說等假說。再次病理活檢是確定肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化的金標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyro-sine kinase inhibitor，TKI）治療是影響肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而EGFR-TKI治療耐藥后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化是臨床最常見的轉(zhuǎn)化方式。放療、化療、靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療后進(jìn)展或耐藥時(shí)，均應(yīng)再次病理活檢以確認(rèn)是否出現(xiàn)了肺腺癌向SCLC的轉(zhuǎn)化。一般情況下，肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化后病情進(jìn)展較快，有效治療手段少，總體預(yù)后較差，生存時(shí)間為6.0～10.9個(gè)月。多數(shù)肺腺癌患者接受EGFR-TKI治療后14～26個(gè)月可發(fā)生耐藥，發(fā)生率為5%～14%。目前，針對(duì)肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC的大樣本前瞻或回顧性研究較少，本研究旨在分析肺腺癌治療后轉(zhuǎn)化為SCLC患者的臨床特征，為臨床實(shí)踐提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年8月至2018年1月在北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行肺腺癌治療后轉(zhuǎn)化為SCLC患者的臨床病理特征、基因檢測及隨訪資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診經(jīng)手術(shù)或穿刺病理活檢確診為肺腺癌；②腫瘤組織經(jīng)基因檢測證實(shí)存在

EGFR

突變，接受TKI治療直至出現(xiàn)耐藥；③進(jìn)展病灶經(jīng)病理活檢確診為SCLC；④治療期間監(jiān)測肺腫瘤標(biāo)志物水平；⑤有完整的診治隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC后未再次行基因檢測；②發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后未接受以依托泊苷+順鉑為主的方案治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入7例肺腺癌治療后轉(zhuǎn)化為SCLC患者，SCLC轉(zhuǎn)化前肺腺癌患者的基本臨床特征及治療情況見表1。

表1 7例SCLC轉(zhuǎn)化前肺腺癌患者的基本臨床特征及治療情況

1.2 隨訪方法

采用電話、門診隨訪的方式對(duì)7例患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年12月31日，記錄7例患者的疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料以

M

（

P

，

P

）表示。

2 結(jié)果

7例患者SCLC轉(zhuǎn)化前接受EGFR-TKI治療的中位時(shí)間為18（6，96）個(gè)月，7例患者均發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化，其中5例轉(zhuǎn)化部位與初診部位相同，2例不同于初診部位。3例患者轉(zhuǎn)化后神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平升高，平均升高3.6（2.0，6.0）倍；3例轉(zhuǎn)化后胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptid，ProGRP）水平升高，平均升高32（7，72）倍；2例患者的NSE、ProGRP水平較轉(zhuǎn)化前升高至少2倍。4例患者初診CD56弱陽性（1+），發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后向強(qiáng)陽性（3+）轉(zhuǎn)變；3例患者SCLC轉(zhuǎn)化后病理類型為腺癌與小細(xì)胞混合癌。

7例患者開始治療至活檢證實(shí)發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的時(shí)間間隔為9～96個(gè)月，中位轉(zhuǎn)化時(shí)間為16個(gè)月。轉(zhuǎn)化后患者接受以依托泊苷+順鉑為主的化療，并聯(lián)合小分子靶向治療、放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等綜合治療。截至隨訪結(jié)束，1例患者生存，6例死亡，轉(zhuǎn)化后患者的無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）為2～6個(gè)月，中位PFS為5個(gè)月；6例死亡患者的總生存期（overall survival，OS）為7～27個(gè)月，中位OS為11個(gè)月，2例免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后未見生存獲益，2例化療聯(lián)合TKI治療后也未見生存獲益。（表2）

表2 7例肺腺癌轉(zhuǎn)化SCLC患者的臨床特征、治療及預(yù)后情況

3 討論

本研究的7例肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化患者均發(fā)生在EGFR-TKI治療后，其中6例死亡患者的OS為7～27個(gè)月，中位OS為11個(gè)月，與既往文獻(xiàn)報(bào)告基本一致。與原發(fā)SCLC相比，轉(zhuǎn)化SCLC患者的預(yù)后相對(duì)更差，可能是因?yàn)榻^大部分SCLC轉(zhuǎn)化源自EGFR-TKI耐藥的難治轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。研究顯示，肺腺癌轉(zhuǎn)化前后

EGFR

突變類型保持一致，推斷EGFR-TKI治療后的SCLC與腺癌同源。但一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，至少72.7%（8/11）患者免疫組化結(jié)果顯示，

EGFR

基因L858R突變位點(diǎn)只存在于腺癌，而不存在SCLC，表明腺癌組織與小細(xì)胞癌可能不是來自相同的細(xì)胞克隆。這對(duì)同源轉(zhuǎn)化機(jī)制假說提出了挑戰(zhàn)?；谛颖镜幕仡櫺匝芯?，2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）小細(xì)胞肺癌診療指南推薦，標(biāo)準(zhǔn)SCLC化療+繼續(xù)原EGFR-TKI作為轉(zhuǎn)化性SCLC患者的治療方案（Ⅲ類證據(jù)、Ⅲ級(jí)推薦）。2例患者接受化療聯(lián)合TKI治療，未見生存獲益，表明相關(guān)聯(lián)合治療的臨床療效需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量評(píng)價(jià)。ProGRP、NSE均是診斷SCLC的靈敏度及特異度均較高的生物標(biāo)志物，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與初診相比，部分病例轉(zhuǎn)化后ProGRP、NSE水平成倍增高，表明ProGRP、NSE作為肺腺癌患者EGFR-TKI治療后SCLC轉(zhuǎn)化情況的預(yù)測指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，CD56、Ki-67在SCLC轉(zhuǎn)化后亦有向高表達(dá)發(fā)展的趨勢，符合SCLC惡性程度更高的特征，提示SCLC轉(zhuǎn)化患者的預(yù)后較差。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，廣泛進(jìn)展期SCLC免疫治療具有更好的療效和安全性。但本研究中2例SCLC轉(zhuǎn)化后接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療并未獲益，可能與樣本量較小有關(guān)，有關(guān)轉(zhuǎn)化后SCLC患者的免疫治療需要進(jìn)一步臨床研究。目前，國內(nèi)外尚無肺腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC后治療方案的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，一般選擇標(biāo)準(zhǔn)的SCLC為主的化療方案，但該方案是否最佳仍有待進(jìn)一步研究。

本研究回顧性分析了肺腺癌EGFR-TKI治療耐藥后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化患者的臨床病理特征，目前，針對(duì)肺腺癌治療后向SCLC轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚停留在假說階段，不同轉(zhuǎn)化方式間是否存在內(nèi)在聯(lián)系亦不得而知。肺腺癌發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后多以原發(fā)SCLC治療方案為主，一般治療初期有效率高，但會(huì)很快出現(xiàn)耐藥，療效較經(jīng)典SCLC差。本研究為小樣本回顧性研究，存在較大局限性，隨著臨床診療過程中對(duì)特異性指標(biāo)的重視及多次活檢意識(shí)的提高、第二代測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，可以更早確診并相應(yīng)調(diào)整方案，對(duì)臨床實(shí)踐有重大意義。

創(chuàng)新性介紹目前，針對(duì)肺腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌的研究以病例報(bào)道居多，總結(jié)分析的大樣本研究非常少，本文回顧性分析近年來在北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院確診肺腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征，旨在為診治實(shí)踐提供參考，初步探索最佳治療模式

利益聲明本研究無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突